我们大多数人都记得高中生物学的两件事：线粒体是细胞的动力工厂，以及我们从父母双方那里继承稳定的染色体组。 这两个不证自明的道理都只是部分正确。线粒体远不止产生能量，它们还压缩和传输有关细胞状态的信息。 我们的染色体虽然安全地安置在细胞核内，但也远非稳定。 来自另一条染色体，甚至病毒的一段遗传密码可以嵌入到DNA链中，从而改变它以及我们的运作方式。
线粒体起源于一种古老的细菌，这种细菌在数百万年前被一个祖先细胞吞噬，大多数复杂生命都由此细胞衍生而来。* 作为生物，它们有自己的基因，称为线粒体DNA（mtDNA）。 从 1960 年代开始，研究人员首先在小鼠身上，然后在酵母和人类身上证明，mtDNA片段也能以某种方式跳入染色体，并将这些插入片段命名为核线粒体DNA片段，或 numts（发音为“new mites”）。 2022 年，剑桥大学的 Patrick Chinnery 及其同事编目了numts超过 60,000 名人类的 numts，发现大约每 4,000 次出生就会产生新的 numts。 我们所有人的染色体中都携带着从祖先那里继承的 numts。
然而，在 2024 年，密歇根大学的 Weichen (Arthur) Zhou 和 Ryan Mills，以及当时在我哥伦比亚大学实验室的 Kalpita Karan，与我及其他研究人员合作，取得了一项惊人的发现。 Numtogenesis，即新 numts 的形成，不仅发生在数千年间，而且可能在一个人的一生中发生多次。 在人类细胞培养物中，numtogenesis 在数天到数周内发生。 此外，numts 似乎特别集中在大脑中，并可能影响我们的寿命。
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这些开创性的研究始于拉什大学医学中心，神经科学家 David Bennett 领导的团队在那里对来自 1000 多个大脑样本的 DNA 进行了测序，这些样本来自参与衰老长期研究的个体。 通过扫描这些数据，Zhou、Mills、Karan 及其同事发现，脑细胞中的染色体有许多 numts。 令人惊讶的是，前额叶皮层，即高级理性思维的所在地，这些入侵片段的浓度特别高。 并且前额叶皮层中 numts 较多的人寿命更短。 认知正常的人每增加一个 numt，寿命最多缩短五年。（在患有阿尔茨海默病引起的痴呆症患者中，numts 似乎无关紧要：他们的死亡年龄与他们前额叶皮层中拥有的 numts 数量无关。）
之前所有对 numts 的搜索都是使用来自血液样本的免疫细胞进行的； 这就是科学界几十年都错过了这个惊人事实的原因。 血液免疫细胞会进行持续的质量控制，因此只有最好的细胞才能存活下来进行测序。 据推测，携带 numts 的免疫细胞会被消除——或者 numts 可能根本不会在免疫细胞中发生。 在大脑中，不良神经元无法如此容易地被丢弃，这可能就是为什么来自 numts 的基因组改变的神经元持续存在足够长的时间以进行 DNA 测序的原因。
您可能想知道这些 mtDNA 片段最初是如何进入细胞核的。 我们现在知道，线粒体有许多方法可以释放它们的 DNA到宿主细胞周围的细胞质中。 一旦进入细胞质，mtDNA 片段就可以通过细胞核壁上的孔进入细胞核，或者如果细胞分裂，则可以在包膜溶解和重新组装时渗入。 无论哪种方式，mtDNA 的释放似乎都是一个由线粒体控制的过程。
Numts 会对健康产生不利影响这一事实也许并不令人惊讶。 逆转录转座子，即从一条染色体跳到另一条染色体的基因片段，会引发炎症，并可能导致衰老。 2017 年，阿拉巴马大学伯明翰分校的 Keshav K. Singh 等人表明，numtogenesis 在癌细胞中加速，并可能导致癌症形成。
但是，新 numts 在正常细胞中产生的速度有多快？ 为了解决我们小组 2024 年研究中的这个问题，Karan 使用了 Gabriel Sturm 开发的细胞寿命研究数据库，该数据库对来自不同个体的细胞进行体外培养，并在细胞衰老过程中进行观察。 她发现，培养的人类细胞平均每 13 天积累一个新的 numt——这是一个惊人的速度。 将细胞从体内取出加速了衰老的多个标志，这可能解释了为什么 numtogenesis 在细胞培养物中发生得如此之快。
我们还发现，压力会加速 numtogenesis。 Sturm、Natalia Bobba-Alves（当时在哥伦比亚大学）、我以及我们的同事于 2023 年发表的研究表明，由细胞内能量不足引起的“能量”压力会损害线粒体的健康。 Karan 发现，当线粒体功能失调时，例如在线粒体疾病患者（以及在患有糖尿病和其他代谢紊乱的人中，程度较轻）中发生的情况，培养物中的细胞积累 numts 的速度最多快 4.7 倍。 线粒体缺陷的细胞大约每三天出现一个新的 numt。
这些发现表明，压力可能以一种新的方式影响我们细胞的生物学：使线粒体更可能释放 mtDNA 片段，然后“感染”染色体。 它们还增加了一种线粒体塑造我们健康的方式，超越了能量转化：直接改变我们基因组的序列。 Numtogenesis 可能有助于加速进化，以此作为对压力的反应。
最重要的是，鉴于大脑中 numts 较多的人寿命更短，我们还必须将 numtogenesis 添加到可能影响我们寿命的机制列表中。 线粒体确实为我们提供能量和生命，但它们也可能导致我们生命内在火焰的黯淡。
*编者注（2025 年 1 月 13 日）：这句话在发布后经过编辑，以更正对从祖先细胞衍生而来的生命的描述。