食品和药物管理局很少被指责为过于透明。但在 9 月下旬，该机构似乎过度分享了信息。为了实现“最高程度的透明度”，FDA 导致四家生物技术公司的股价暴跌。 нервные 交易员在筛选该机构提供的零散的、不结合上下文的信息后，抛售了他们的药品股票，引发了一场短暂但残酷的暴跌。
本不应该那样发生。FDA 尝试透明化的举措远非革命性的；它只是发布了一个药物副作用数据库的网络界面，该数据库被称为 FDA 不良事件报告系统 (FAERS)。FAERS 不仅已经公开，尽管形式上用户友好性稍差，而且该数据库还很混乱、不结合上下文，并且容易受到各种偏见和错误的影响，几乎不可能正确解读。公众不应该对此感到非常兴奋；FAERS 肯定不是一个足够精确的工具，可以告诉市场投机者是否应该抛售股票，就像大锤不是一个足够精确的工具来截肢一样。然而，在 FDA 宣布新的界面后不久，四家公司——Sarepta Therapeutics、Ionis Pharmaceuticals、Biogen 和 Acadia Pharmaceuticals——的股票暴跌。
具有讽刺意味的是，这场血洗的根本原因是 FDA 在某些关于药物性能的重要数据方面的不透明。关于患者服用药物时出现的不良事件的数据。可以让我们深入了解临床研究人员尚未公开的要素的数据。甚至暗示关键药物试验中存在研究不端行为的数据。该机构拒绝发布这些数据，但没有这些数据，公众就无法就是否服用某种药物做出明智的决定。理由是：这样做可能会损害制药公司。FDA 的拒绝生动地展示了该机构如何感到有义务保护企业机密，即使以牺牲消费者安全为代价。这与透明度恰恰相反，而且在 FDA 的案例中，这可能会危及人们的生命。
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FDA 每天都处于做出生死攸关决定的艰难境地。无论该机构多么出色，有时它会做出错误的决定，美国人将面临风险甚至死亡。
然而，当事情出错时，通常很难准确地弄清楚发生了什么。FDA 长期以来以不透明而闻名；即使是拥有传票权的国会议员，也对该机构拒绝提供可能有助于揭示糟糕决定背后真相的基本信息感到沮丧。十年前，爱荷华州参议员查尔斯·格拉斯利在调查 FDA 在批准一种危险药物时做出错误决定的案件时表示，FDA 提出了“各种借口”来阻止发布所要求的文件
“[卫生与公众服务部]和 FDA 表示……他们对金融委员会的 Ketek 调查做出了回应，因为他们向委员会提供了数百万页文件。但他们提供的只是数量，而不是质量。
“例如，他们交付了数百页仅标记为‘已删除 57 页’或‘已删除 43 页’的文件……其他文件整页、整段或整句被涂黑，但没有解释扣留或涂黑了什么以及为什么。事实上，FDA 以不同的方式涂黑了一些相同的文件，甚至涂黑了我自己写给他们的关于另一件事的信函……”
像我这样的记者在报道 FDA 时也遇到了类似的障碍。（例如，当我试图调查该机构如何处理一起大规模欺诈案件，该案件破坏了许多批准背后的数据时，该机构拒绝公布受影响药物的名称。）有时，该机构不仅在发布其发现的药物问题信息方面行动迟缓，甚至愿意向公众保证后来被证明是危险的产品。因此，公众不能依赖 FDA 发布所有重要的信息，而该机构用来做出决定的客观数据对于理解 FDA 的决策过程以及它是否做出了好的或坏的决定都变得非常有价值。
碰巧的是，过去几年最具争议的决定之一与 9 月份股价暴跌事件中涉及的公司之一 Sarepta 有关。2016 年 9 月，FDA 决定批准 Sarepta 的第一种药物 eteplirsen。Eteplirsen 是一种巧妙设计的化合物，旨在帮助某些患有杜氏肌营养不良症 (DMD) 的患者，这是一种会袭击幼年男孩的致命疾病。
最初，FDA 的回答是应该拒绝该药物，但该机构药物评估和研究中心负责人珍妮特·伍德科克推翻了 FDA 自己的审查团队的意见，这是一个非常不寻常的步骤，并宣布应该允许该药物上市。从那时起，eteplirsen 就笼罩在阴云之下，因为第三方，如保险公司、医生和独立研究人员，都在试图弄清楚该药物是否真的有效。
该机构发布了数千页关于 eteplirsen 的信息，但我知道这些页面中缺少许多关键信息——这些信息可能有助于确定该机构是否基于有缺陷的临床试验和不当的行业影响批准了一种完全无效的药物，或者是否存在对 eteplirsen 的安全性和有效性的不公正怀疑。
去年五月，我根据《信息自由法》起诉 FDA，以更好地了解 eteplirsen 的决定；该诉讼旨在迫使该机构发布关于该药物和 FDA 决定的信息。去年年底，该机构发布了数千页以前未公开的关于 eteplirsen 及其批准的文件。尽管 FDA 公开了大量文件，但该机构仍然远非透明。这些文件中最引人注目的不是 FDA 正在发布的信息，而是它拒绝发布的信息。
例如，在几份文件中，经常遇到的不良事件——治疗期间发生的副作用和其他负面后果——有时会被涂黑。在某些情况下，其他来源为我们提供了一些关于这些不良事件可能是什么的线索。例如，一份文件指出，“最常报告的[不良事件]包括手术疼痛、口咽疼痛、[已编辑]、咳嗽、鼻塞和肢体疼痛。”幸运的是，在一个几乎相同的已编辑部分下方的表格完好无损，它暗示审查部分来自以下内容：低钾血症（钾水平低）、呕吐、“平衡障碍”、头痛、发烧、背痛或某种类型的血栓，称为血肿。（呕吐和平衡障碍被列为 eteplirsen 标签上可能的副作用。）但在其他情况下，几乎不可能弄清楚 FDA 试图阻止我们看到什么：一项后续研究中不良事件的更新列表显示，“最常经历的[不良事件]是手术疼痛[已编辑]。”文件中还删除了可能表明肾脏问题和与血栓相关的问题的指标。
FDA 必须做出积极的决定，阻止公众看到文件中那些黑条背后的内容。而且 FDA 似乎不仅决心阻止公众全面了解 eteplirsen 科学案例的副作用。
药物批准围绕患者在关键临床试验中相对于所谓的结局指标的表现展开。结局指标是衡量患者改善程度的标尺。对于像 DMD 这样的肌肉萎缩疾病，有很多可能的指标可供选择：患者 6 分钟能走多远、跑 10 米需要多长时间、从地板上站起来需要多长时间等等。但至关重要的是提前选择这些标尺并公布所有这些标尺的结果；否则，可能会通过“结局切换”来作弊。通过隐藏不显示良好结果的结局指标，仅发布显示良好结果的结局指标，很容易使一种毫无价值的药物看起来有效。这就像浏览一副扑克牌，只选择你想要的牌一样；你每次都保证获得同花大顺。
Eteplirsen 研究人员观察到至少九个旨在衡量患者肌肉力量和张力的结局指标。至少其中两个指标的结果已被埋没：它们在同行评审的文献中缺失。这并不意外；制药公司和研究人员一直都在这样做。但令人惊讶的是，FDA 会合谋隐藏被埋没的结局。该机构审查了所有提及这些测量结果以及消失的结局指标名称的内容。
几乎所有提及这两个指标的内容都被涂黑了。表格：已审查。Sarepta 对这些结局指标的评估：已审查。甚至目录：已审查。
从其他来源，我已经能够拼凑出两个缺失的结局指标是“九孔钉测试”，其中患者在将钉子放入孔中时进行计时，以及“最大自愿等长收缩测试”或“MVICT”，它测量患者拉动带子的力量。这些测试的结果无处可寻，即使它们已经在 Sarepta 手中多年。我对这些缺失测量结果的所有请求——来自研究人员和 Sarepta 本身——都被拒绝了。即使 eteplirsen 研究人员显然在去年 10 月的会议上以海报展示的形式“展示”了这些结果——就在 FDA 开始移交文件以回应我的诉讼后不久。（同一会议上展示的另一张海报在 Sarepta 的网站上，但没有关于缺失结局指标的内容。）明智的猜测是，九孔钉测试和 MVICT 的结果已被编辑，因为它们损害了 eteplirsen 的事业，而不是帮助了它。
结局切换的更多证据与每位患者肌肉中发现的某些类型白细胞的数量有关，这些白细胞称为 CD3、CD4 和 CD8 细胞。目前尚不清楚研究人员的确切想法，因为 Sarepta 在国家临床试验注册网站上对这一“关键次要疗效终点”的描述含糊不清。但我们确实知道，在 2011 年 7 月试验开始和 2015 年 7 月试验结束三年后的某个时候，“关键次要疗效终点”已神秘地变成了一项步行测试；白细胞结局指标无处可寻。（eteplirsen 试验的首席研究员和 Sarepta 都不愿回答有关结局指标是什么或结果是什么的问题。）FDA 知道答案，但它没有透露：对这些白细胞进行分析的主要参考文献往往会在结果应该出现的地方有一个大的审查文本块。
结局切换是研究人员和制药公司扭曲临床结果周围环境，使药物看起来比实际更有效或更安全的一种方式。FDA 的工作应该恰恰相反——对抗行业扭曲的科学，并提供客观的安全性和有效性衡量标准，以帮助医生为患者做出最佳选择。然而，当涉及到 eteplirsen 时，FDA 完全站在行业一边，与公众利益背道而驰。
即使在涉及公开欺诈指控时也是如此。我的诉讼中最令人震惊的文件之一是一系列电子邮件，其中一位 FDA 审查员暗示 Sarepta 或 eteplirsen 研究人员可能正在操纵和歪曲科学图像。最令人担忧的是所谓的蛋白质印迹。
科学家使用蛋白质印迹（拍照后看起来像一堆凌乱的条纹）来衡量样品中蛋白质的类型和数量。蛋白质印迹图像在医学和生物学文献中无处不在，但由于它们是如此简单的图像，因此很容易伪造，而且印迹欺诈非常普遍。
eteplirsen 研究有蛋白质印迹——这些图像引起了一位重要的 FDA 审查员的关注：“似乎有理由担心数据被歪曲，”他写道。显然，他担心这些图像具有误导性，甚至可能以不适当的方式被操纵。
全国儿童医院儿科医生兼 eteplirsen 首席研究员杰瑞·门德尔否认了操纵图像的指控。“这些研究经过了 FDA 审查/审计[并且药物已获得批准]，文章经过了同行评审，”他在一封电子邮件中写道。Sarepta 拒绝讨论任何不当行为的指控。
谁是对的？无法判断。在没有查看原始的、未经处理的蛋白质印迹图像并将它们与已发布的图像进行比较的情况下，我们无法判断是否存在科学不端行为。门德尔没有回应索取这些未经处理图像的请求。Sarepta 也没有回应。
但这些原件也在其他人手中。FDA 拥有它们，并且为了获得它们经历了一场激烈的斗争。经过我的律师的广泛谈判，FDA 交出了这些文件——就在这篇文章即将付印的当天早上。目前尚不清楚这些指控是否属实，但很明显，FDA 肯定没有引起公众对这个问题的注意；相反，当受到压力时，该机构官员否认了任何不当行为的嫌疑。（另一位审查员在 eteplirsen 获得批准后不久表示，他认为这个问题是“马虎的科学”而不是不当行为。）而且 FDA 似乎正在积极扣留类似的数据：原始图像所在的另一个地方被编辑了，分析的主要部分也被编辑了，这些部分可能会揭示数据是如何处理的。FDA 不会发布它们。
为什么 FDA 这个试图变得更加透明的机构会阻止结局切换的证据，甚至隐藏提及药物副作用的内容？原因有点复杂，但归结为一个简单的原则：FDA 拒绝发布这些信息是因为它可能会损害 eteplirsen 的制造商 Sarepta。
FDA 已声明，已编辑的部分代表“从某人处获得的商业秘密和商业或财务信息，以及特权或机密信息”。在这种特定情况下，这往往意味着发布这些信息将对向 FDA 提交信息的公司造成“实质性的竞争损害”。
在发布文件之前，该机构允许 Sarepta（该公司正在介入我对 FDA 的诉讼）提出它认为会造成此类损害或因其他原因免于发布的编辑建议。果然，Sarepta 认为发布某些不良事件和终点将损害 Sarepta 并帮助其竞争对手。（例如，Sarepta 目前的立场是，发布使用了哪些终点，更不用说测试结果了，将给“竞争对手提供宝贵的信息”。）如果该机构不同意——如果它不认为 Sarepta 是正确的——它仍然会被法律要求发布这些信息，或者至少提出一个不同的理由来解释编辑的原因。因此，从表面上看，FDA 认为在这些情况下发布这些信息会损害 Sarepta，并拒绝交出这些信息。
这就是问题的症结所在。FDA 正在阻止获取关于 eteplirsen 的非常基本的信息——审查副作用并隐藏缺失结局指标的证据——因为发布这些信息会损害 Sarepta。（FDA 拒绝回答我的任何关于其行为的问题，理由是诉讼是原因。）公众了解药物真相的兴趣低于保护公司免受损害的兴趣。
这对我们对 FDA 以及它允许上市的药物的信心是有害的。eteplirsen 临床试验中可能根本不存在科学不端行为的案例。我们可能已经了解了该药物的所有重要副作用。见鬼，甚至可能被审查和缺失的结局指标加强了该药物有效性的理由，而不是削弱了它。但 FDA 愿意将关于药物性能的如此基本的信息视为“商业秘密”或“机密商业信息”，并阻止公众查看，这意味着我们不会——也无法——知道。FDA 的每一项决定都笼罩着不确定性的阴霾。
而这最终是 9 月底股市暴跌的导火索。当 FDA 使其不良事件数据库更易于搜索时，投资者立即开始搜索该数据库，并发现了一些看似可怕的死亡和伤害报告，这导致了对某些药物——在 Sarepta 的案例中，是对 eteplirsen——的信心丧失。（Sarepta 的股票后来有所回升。）即使这些不良事件报告对于评估药物的安全性不是很有用，但每一点新的数据都可能给信息匮乏的市场带来寒意。
如果 FDA 在服务公众利益方面更加严谨——分享关于不良事件、终点切换甚至欺诈暗示的所有信息——市场就不会如此依赖不良事件数据库中嘈杂且难以解读的数据。公众会对一个真正透明的 FDA 比对一个愿意将此类信息称为“商业秘密”或“机密商业信息”并将其隐藏起来的 FDA 更有信心。
换句话说，不可能信任一个更关心药物对公司的副作用而不是对患者的副作用的机构。
自本文发表以来，食品和药物管理局向作者的法律团队发布了更多部分的文件。通过这些发布，FDA 和 Sarepta 不再编辑表明服用 eteplirsen 的患者经历了低钾血症（钾水平异常低）或研究该药物的研究人员测量了患者在所谓的九孔钉测试和 MVICT 肌肉测试中的得分的迹象。但是，该机构仍在编辑这些测量结果显示的内容，以及文件中描述结局指标和不良事件的其他要素。
该机构发布了 FDA 审查员发给同事的电子邮件随附的图像，其中写道“似乎有理由担心数据被歪曲”，这与 eteplirsen 有关。这些图像似乎支持了审查员的说法，即原始凝胶中的图像似乎并不总是与其在 Sarepta 时任首席执行官 Ed Kaye 于 2011 年的公开演讲中所谓的等效图像相对应。
链接
经历低钾血症：https://www.documentcloud.org/documents/4378447-Seife-Production-2018-02-06.html#document/p1/a404351
九孔钉测试和 MVICT： https://www.documentcloud.org/documents/4378447-Seife-Production-2018-02-06.html#document/p34/a404354
这些测量结果显示的内容：https://www.documentcloud.org/documents/4378447-Seife-Production-2018-02-06.html#document/p26/a404353
图像： https://www.documentcloud.org/documents/4378448-Seife-Production-Farkas-images.html
公开演讲： http://www.parentprojectmd.org/site/DocServer/F04_Kaye.pdf?docID=16276