为了满足对巧克力的渴望，老鼠会冒着死亡的风险吗？
我最近发现了答案。在我的实验室里，我们让老鼠可以无限量地获取它们的标准食物，以及一个装满美味、高热量食物的迷你自助餐厅：香肠、芝士蛋糕、巧克力。老鼠减少了对健康但清淡食物的摄入，转而几乎只吃自助餐食物。它们体重增加了。它们变得肥胖。
然后，我们在老鼠进食时发出警告——通过闪烁灯光——它们会受到难受的电击。吃清淡食物的老鼠会迅速停止并爬开，但肥胖的老鼠却一次又一次地继续狼吞虎咽地吃着丰盛的食物，无视它们已经被训练成害怕的警告。它们的享乐欲望压倒了它们基本的自我保护意识。
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我们的发现与剑桥大学的巴里·埃弗里特之前的一项试验相呼应——只是他的老鼠对可卡因上瘾。
那么，肥胖的老鼠对食物上瘾了吗？尽管有负面后果，但无法抑制某种行为是成瘾的常见特征。科学家们在某些人身上也发现了类似的强迫症。几乎所有肥胖的人都说他们想少吃点，但即使他们知道这样做会对健康或社交产生令人震惊的负面影响，他们仍然暴饮暴食。研究表明，暴饮暴食会刺激我们大脑中的奖励系统——在某些人身上，这种刺激非常强烈，以至于它压倒了大脑告诉他们吃饱后停止进食的能力。与酗酒者和吸毒成瘾者一样，他们吃得越多，就越想要吃。无论暴饮暴食在技术上是否是一种成瘾，如果它以相同的方式刺激与吸毒相同的脑回路，那么降低奖励系统的药物可能有助于肥胖者少吃。
可疑的激素
直到 20 世纪 90 年代初，社会才将肥胖仅仅视为一种行为障碍：超重的人缺乏意志力和自制力。从那时起，至少在科学界，这种观点发生了巨大的变化。
意见的第一次转变源于缅因州巴尔港杰克逊实验室的道格拉斯·科尔曼和洛克菲勒大学的杰弗里·弗里德曼的开创性工作。对两种基因容易肥胖和糖尿病的小鼠品系的实验确定了是什么驱使小鼠暴饮暴食。研究人员发现，其中一个品系在脂肪细胞中存在基因缺陷，这些脂肪细胞分泌一种叫做瘦素的激素。小鼠和人类一样，通常在饭后分泌瘦素以抑制食欲并防止暴饮暴食。肥胖小鼠缺乏瘦素——并且食欲永不满足。研究人员后来发现，第二个品系的小鼠肥胖是由其对瘦素做出反应和调节其作用的能力的基因缺陷引起的。这些发现似乎清楚地表明，激素调节食欲，因此也调节体重。激素失衡可能导致暴饮暴食；事实上，肥胖在某些具有瘦素基因缺陷的人类家庭中非常猖獗。
然而，两项观察结果表明，将肥胖视为激素紊乱过于简单化。首先，在美国和其他地方，只有少数肥胖者存在与食欲相关的激素的基因缺陷。其次，我们预计肥胖者的血液测试会显示，要么抑制食欲的激素水平较低，要么增加食欲的激素水平较高。然而，事实恰恰相反。肥胖个体通常具有反常的高水平食欲抑制激素，包括瘦素和胰岛素。
这就是食物成瘾概念发挥作用的地方。控制食欲的激素会影响下丘脑中神经元的某些通路——进食回路。它们还会影响大脑中控制奖励感觉的系统，这完全说得通。如果您已经很多小时没有进食，您将花费大量的时间、精力和金钱来获取食物——而且它会非常美味！正如老话所说，“饥饿是最好的调味品。”
在饥饿时期，激素会增强大脑中与食物相关的奖励回路的反应性，尤其是在纹状体中。纹状体含有高浓度的内啡肽——增强愉悦感和奖励感的化学物质。
当您进食时，您的胃和肠道会释放抑制食欲的激素，从而减少由纹状体和奖励系统的其他组成部分触发的愉悦信号。这个过程使食物看起来不那么有吸引力，您可能会将活动从进食转向其他追求。控制食欲的激素部分通过调节进餐的愉悦体验来控制进食。
然而，一些现代、美味的食物——脂肪和糖分密集，而且通常在视觉上很吸引人——对奖励系统的影响足够强烈，以至于可以Override抑制食欲的激素，从而促使我们进食。这些食物激活我们的奖励回路的能力比瘦素关闭它们的能力更强大。我们所有人都经历过这种效应：您刚刚吃完一顿丰盛的晚餐，不可能再吃一口了。然而，当巧克力蛋糕出现时，您可以奇迹般地“找到空间”来吃最后一口——这一口恰好是当天热量最高的。
问题就在这里。我们进化出了一种高效的大脑系统，通过发出进食时间和停止进食时间的信号，来帮助维持健康和一致的体重。但高度美味的食物通常会Override这些信号并导致体重增加。
我们的身体通过提高血液中瘦素和胰岛素等抑制食欲的激素水平来应对Override，随着体重的增加，激素水平越来越高，但随着身体对这些激素的作用产生耐受性，激素的效果逐渐降低。此外，布鲁克海文国家实验室和俄勒冈研究所的研究人员进行的大脑成像研究表明，超重个体的奖励系统对食物的反应较弱，即使是对垃圾食品也是如此。这些受抑制的奖励回路会使情绪低落。一个人如何克服这种低落？通过吃更多美味的食物来获得暂时的提振，从而使循环永久化。肥胖个体可能会暴饮暴食，只是为了体验瘦人从较少食物中获得的相同程度的快乐。
看来，肥胖并非由缺乏意志力引起。也并非总是由激素失衡引起。至少在某些情况下，肥胖可能是由享乐性暴饮暴食引起的，这种暴饮暴食劫持了大脑的奖励网络。就像成瘾性药物一样，暴饮暴食在大脑的奖励中心形成了一个反馈回路——你消耗得越多，你就越渴望，你就越难满足这种渴望。
但这是否使享乐性饮食成为一种瘾？
耐受性和复发
滥用药物，如吗啡，像食物一样刺激大脑的奖励系统。然而，相似之处不止于此。当将吗啡注射到大鼠的纹状体中时，即使在已经喂饱的大鼠中，也会引发暴饮暴食。这种反应表明，吗啡和其他阿片类药物模仿神经递质（大脑化学物质）的作用，如内啡肽，内啡肽在大脑中自然产生以刺激进食行为。
那么，我们可能会预期，阻断内啡肽作用的药物可以减少享乐性暴饮暴食。最近的研究表明，内啡肽阻断剂确实可以减轻人类和啮齿动物在接触美味食物时奖励回路的激活——受试者吃得更少。阻断剂还可以减少人类吸毒成瘾者对海洛因、酒精和可卡因的使用，这支持了享乐性暴饮暴食和成瘾性药物使用由共同机制调节的观点。引人注目的是，每天暴饮暴食的老鼠在用内啡肽阻断剂治疗后，表现出与戒断非常相似的行为，这是吸毒成瘾的症状。这种行为提出了一个非凡的观点，即享乐性暴饮暴食可以诱发类似药物依赖的状态。
这些发现为以下观点增加了可信度：在某些情况下，暴饮暴食可能与吸毒成瘾具有核心特征。我们在另一种基本神经递质：多巴胺中看到了同样的相似之处。所有已知的成瘾性药物都会导致多巴胺释放到纹状体中。多巴胺是动机的核心，它促使人们寻求药物。大多数专家认为，这种作用驱动了成瘾的发展，尽管确切的机制仍在激烈争论中。事实证明，美味的食物也会刺激多巴胺释放到纹状体中，从而促使人们专注于获取和消耗食物。影像学研究表明，肥胖个体的纹状体显示出对多巴胺反应迟钝的受体水平较低，称为多巴胺 D2 受体 (D2R)。酒精中毒或阿片类药物、可卡因或甲基苯丙胺成瘾的患者也是如此。
我们现在也知道，天生 D2R 水平降低的人患肥胖症和吸毒成瘾的遗传风险更高。这种情况会导致大脑奖励系统中的活动水平降低，这表明这些人可能会暴饮暴食，只是为了从食物中获得与没有 D2R 缺陷的人相同的快乐水平。这些人也往往难以学会避免具有负面后果的行为；参与抑制冒险但有益的行为（例如食用高热量食物或吸毒）的大脑系统可能无法有效地工作。
我们对大鼠的实验室研究支持了这一观点。那些无视电击警告而食用自助餐食物的肥胖大鼠，其纹状体中的 D2R 水平降低。我们的研究和其他研究表明，即使成瘾大鼠面临负面后果，吸毒和超重老鼠的享乐性饮食仍然持续存在。许多肥胖个体在不良食物选择方面苦苦挣扎，以至于他们会自愿接受可能危险的手术，例如胃旁路手术，以帮助他们控制饮食。然而，他们经常会复发暴饮暴食并增加体重。
这种沉迷于带来短期快乐的坏习惯，然后试图戒除它，最终又复发的循环，听起来令人不安地像吸毒成瘾。鉴于最新的研究，肥胖似乎是由满足大脑奖励中心——快乐中心——的压倒性动机引起的。肥胖个体中的激素和代谢紊乱可能是体重增加的结果，而不是原因。
新的治疗方法成为可能
肥胖和成瘾之间的相似之处导致某些专家表示，这两种疾病应以相同的方式治疗。他们中的一些人建议将肥胖症纳入最新更新的《精神疾病诊断与统计手册》——精神病学的圣经，它提供了诊断精神疾病的指南，称为《DSM-5》。这一提议在神经科学家和精神病学家之间引发了激烈的辩论，但《DSM-5》的仲裁者最终放弃了这个想法，主要是为了避免在本质上将肥胖者标记为精神病患者。
谨慎可能是必要的，因为尽管存在相似之处，但肥胖和成瘾在重要方面有所不同。例如，如果食物会上瘾，那么它肯定包含一些独特的成分来驱动成瘾——垃圾食品的尼古丁，如果你愿意的话。佛罗里达大学的妮可·阿维纳、已故的普林斯顿大学的巴特利·霍贝尔和其他人的工作为某些脂肪或糖可能负有责任的观点提供了一些可信度。波士顿儿童医院的大卫·路德维希的一项小型研究表明，高度加工、快速消化的碳水化合物可能会引发渴望。但总体研究表明，没有哪一种成分会刺激类似成瘾的行为。相反，脂肪和糖的组合，以及热量含量，似乎最大限度地提高了食物的“享乐性影响”。
包括剑桥大学的希沙姆·齐亚丁、I·萨达夫·法鲁奇和保罗·C·弗莱彻在内的其他专家认为，耐受性和戒断反应在肥胖者身上不像在吸毒成瘾者身上那样发生。他们认为肥胖和吸毒成瘾从根本上是不同的。然而，这种观点是有争议的。如果肥胖个体必须吃得越来越多才能克服大脑中奖励网络激活减少的问题，这听起来很像耐受性。体重减轻会引发负面情绪和抑郁，这很像试图戒除毒瘾的前吸毒者所经历的那样，这表明戒断可能正在发生。
其他专家认为，食物成瘾的整个概念是荒谬的，因为从某种意义上说，我们都对食物成瘾。如果我们不这样做，我们就无法生存。
我认为肥胖的区别在于，现代高热量食物会以其他食物无法做到的方式压倒我们的生物反馈网络。在数百万年的进化过程中，人类主要关注的不是抑制食欲，而是狩猎、采集或种植足够的食物以在食物匮乏时期生存。也许我们的进食回路更擅长在饥饿时激发食物摄入，而不是在饱腹时抑制食物摄入。很容易想象，如果不知道何时才能再次获得食物，大脑会将暴饮暴食高热量食物视为非常有益的。也许这种行为不再具有适应性，甚至在食物充足的世界中可能会适得其反。
反对肥胖成瘾模型的科学家提出了合理的观点，我也担心“成瘾”一词带有无益的先入为主的观念。尽管如此，强迫性饮食和强迫性吸毒似乎具有明显的共同特征，最明显的是无法控制消费。科学家们有责任确定这些相似之处是肤浅的还是源于大脑中共同的、潜在的改变。更重要的是确定成瘾模型是否有用。除非它帮助我们设计新的治疗方法，否则这场辩论只是一场学术演习。
为了使成瘾模型具有价值，它应该对治疗方案（包括新药）做出准确的预测。一个例子来自 Arena Pharmaceuticals，该公司最近获得了美国食品和药物管理局的批准，可以销售一种名为 Belviq 的药物，用于治疗肥胖或超重成年人的体重减轻。该药物刺激一种名为血清素 2C 受体的大脑蛋白质，该蛋白质可减少实验鼠对尼古丁的渴望。
另一种药物是利莫那班，该药物已在欧洲获得批准，可帮助抑制肥胖个体的食欲。该药物利用了大麻众所周知的特性，即增加对食物的渴望——所谓的“munchies”。大麻激活一种名为大麻素受体 1 的大脑蛋白质，因此研究人员推断，抑制该受体将减少对食物的渴望。利莫那班正是这样做的。一个值得注意的副作用是它能够降低烟草使用者吸烟的欲望。在大鼠中，该药物还可以降低使用酒精、阿片类药物和兴奋剂（如可卡因）的欲望。
然而，与所有潜在的治疗药物一样，都需要谨慎。利莫那班在某些个体中引发了抑郁和自杀念头。这一发现导致欧洲当局暂停使用该药物，并促使美国官员不批准该药物。抑郁症为何出现仍不清楚。因此，尽管肥胖的成瘾模型可能会产生意想不到的治疗方法，但这些方法必须经过彻底的审查。
在科学家能够宣布暴饮暴食是或不是成瘾之前，他们将不得不精确地确定大脑中驱动强迫性吸毒的网络和细胞适应，然后确定相同的机制是否也激发了强迫性食物摄入。可卡因和食物的成瘾网络有可能甚至很可能在大脑的不同部位运作，但使用相似的机制。科学家们还将不得不确定常见的基因变异（例如那些影响 D2R 的基因变异）是否会导致吸毒成瘾和肥胖。识别这些基因可能会揭示治疗这两种疾病的新药物靶点。
即使科学家证明肥胖可能源于对食物的成瘾，并且我们发现抗成瘾药物可以帮助人们减轻体重，肥胖个体也将不得不与一个现在似乎在美国流行的因素作斗争：他们可能会被仍然暴饮暴食的超重家庭成员、朋友和同事包围，使他们处于与以前相同的困难环境中。正如我们从正在康复的吸毒者和酗酒者那里了解到的那样，环境线索是渴望和复发的主要原因。充斥着脂肪和诱惑的西方社会将使任何肥胖者都难以戒除。