在过去的20年里，琼
* 默默地遭受着持续不断的自杀念头的折磨。她在美国东北部担任特殊教育教师，并帮助照顾家人。然而，日复一日，她都在与沉重的抑郁症作斗争，感受不到快乐或愉悦。除了不断有精神科医生推荐各种抗抑郁治疗方法——但所有这些方法都未能缓解病情——琼一直对自己的病情保密。她说，正是害怕伤害学生或抛弃父亲才让她活了下来。“我真的不知道自己是怎么活下来的，”她说。
几年前，琼迎来了一线转机。她偶然发现了一项名为氯胺酮的药物的临床试验，该药物已成功治疗了难治性重度抑郁症患者。她报名参加了。服用一剂后，她在二十年来首次摆脱了自杀念头。当她在一个晴朗的日子坐在户外，注意到树叶看起来是鲜艳的绿色，一只蜘蛛正在织网时，她意识到这种药物正在起作用。“听起来很疯狂，但通常一切都是阴沉灰暗的，”她说。“没有什么能触动我。”
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抑郁症是美国最常见的精神疾病之一。2008年的研究表明，每年约有1430万，即6.4%的美国成年人经历过重度抑郁发作。然而，尝试抗抑郁药物的人中只有大约一半人对其有反应。即使有反应，患者也可能需要几周甚至几个月才能感到缓解，这对有自杀风险的人来说是一个严重的缺陷。相比之下，氯胺酮似乎可以在几分钟或几小时内缓解最严重的抑郁症状，即使是对其他治疗方法效果不佳的患者也是如此。单次剂量的效果在某些患者身上可以持续至少一周。
在过去的几年里，氯胺酮的前景在临床医生和神经科学家中引发了兴奋，但也引发了争议。氯胺酮是一种受《管制物质法案》管制的 Schedule III 药物，以 Ketalar 的商品名销售，主要用作兽医麻醉剂，特别是用于马，以及在医院手术或其他疼痛 процедур 期间用作短期麻醉剂和镇痛剂。美国食品和药物管理局尚未批准其用于治疗抑郁症，因为其副作用可能有害。然而，它提供的快速缓解使其与典型的抗抑郁药区别开来，它与大脑相互作用的方式也是如此。这些因素结合在一起，使氯胺酮成为抑郁症研究领域冉冉升起的新星。
热烈好评
氯胺酮最初于 1960 年代合成，作为苯环利定（更广为人知的名称是 PCP 或“天使尘”）的替代品。关于氯胺酮情绪增强作用的轶事报告已在医学界流传了 20 多年。与此同时，它作为一种“锐舞”药物的名声越来越大，其效果类似于精神活性药物摇头丸。根据剂量，服用氯胺酮的人可能会经历身体、空间和时间状态的改变；较大剂量可能会引起幻觉和自我消解。
首个氯胺酮治疗抑郁症的对照研究于 2006 年由精神科医生 Carlos A. Zarate, Jr. 及其在美国国家精神卫生研究所的同事进行。他们对 17 名重度抑郁症患者静脉注射了氯胺酮或生理盐水。平均而言，参与者已经尝试过六种不同的抗抑郁方案，但均未成功。
结果超出了所有人的预期。在两个小时内，一半患者的抑郁症状减轻了 50%。到第一天结束时，71% 的患者对该药物产生了反应——其中三分之一的患者几乎没有症状。一些研究参与者在单次剂量的氯胺酮后持续感到缓解至少一周。“据我们所知，从未有任何其他药物或躯体治疗方法在单次给药后能产生如此显着、快速和持久的反应，”首席研究员 Zarate 说。
研究人员在患有双相情感障碍的患者身上也取得了类似的成功，这些患者在疾病的抑郁期接受了氯胺酮治疗。去年，Zarate 及其团队发表了一项研究，表明这些患者在接受短时静脉输注该药物仅 40 分钟后，自杀念头迅速减少。积极效果持续长达三天，79% 的接受治疗的测试患者体验到了这种效果。
然而，这项工作仍然是新的，该药物还需要在更多患者身上进行测试，以验证迄今为止的发现。不同氯胺酮研究的结果差异很大，氯胺酮输注后一天的阳性反应率低至 25%，高至 85%。部分歧义可能源于为实验设计一个令人信服的对照组的难度。在氯胺酮输注期间，患者会立即感到分离和昏昏沉沉，因此挑战在于让他们不知道自己接受的是氯胺酮还是安慰剂。西奈山医院的精神科医生 James Murrough 说，正在进行的研究中，一些患者将接受一种安慰剂，该安慰剂会引起模拟氯胺酮效果的暂时性反应。
然而，其他科学家认为，氯胺酮的精神活性作用实际上可能缓解抑郁症。苏黎世大学精神病医院的精神科医生 Franz X. Vollenweider 认为，与裸盖菇素（某些蘑菇中的精神活性物质）和麦司卡林（从一种中美洲仙人掌物种中提取）一样，氯胺酮是心理疗法的一种有希望的候选药物，在这种疗法中，精神活性物质被用来改变患者的思维。
另类思维
治疗患者的临床医生并不是唯一热衷于研究氯胺酮潜力的人。神经科学家称赞该药物是 50 年来抑郁症药物研究的首次突破，因为氯胺酮在大脑中的作用途径与大多数抗抑郁药不同。传统药物旨在提高血清素、多巴胺或去甲肾上腺素的浓度，这些神经递质在神经元之间传递重要信息。
另一方面，氯胺酮会短暂地用谷氨酸（一种不同的神经递质）淹没两个连接神经元之间的空间，谷氨酸在大脑中含量丰富，对学习和记忆过程至关重要。研究人员仍在试图确切了解氯胺酮对谷氨酸系统的影响如何缓解抑郁症，但研究表明，与抑郁症相关的各种大脑区域在给药后会做出反应。
一种假设认为，氯胺酮可以快速而显着地增加大脑中因压力或抑郁症而导致细胞萎缩的区域中突触（神经元之间的连接点）的功能和密度。前额叶皮层是复杂决策、学习和记忆必不可少的区域，就是其中一个区域。在抑郁症患者中，与健康个体相比，前额叶皮层的体积似乎减小，激活程度降低，并且一个亚区域的神经元上的突触也更少。耶鲁大学 Ronald S. Duman 领导的团队进行的一项啮齿动物研究发现，氯胺酮导致前额叶皮层中谷氨酸激增，并突然增加了新突触的形成。Duman 称赞氯胺酮“就像一种神奇的药物”。
突触调整其强度的能力对于健康大脑的功能至关重要，而突触可塑性的增强可能是服用氯胺酮的患者视角发生明显变化的神经生物学原因。我们假设抑郁症与谷氨酸调节大脑的方式失衡有关，当神经递质淹没突触时，它会暂时使系统恢复到健康、平衡的状态。许多慢性抑郁症患者都存在谷氨酸缺乏症，我们苏黎世团队以及德国马格德堡奥托·冯·格里克大学的 Martin Walter 的初步研究结果支持了这样一种观点，即纠正这种短缺可以使与抑郁症相关的大脑活动正常化。也就是说，我们观察到谷氨酸水平的升高导致前额叶皮层对情绪刺激的激活更加强烈。杏仁核在抑郁症患者中通常过度活跃，但会变得不那么敏感。[有关谷氨酸和突触可塑性的更多信息，请参阅 Michele Solis 的“瘾君子的生命线”；《大众科学·心灵》，2013 年 3 月/4 月刊。]
抑郁症患者的前扣带皮层（额叶中一个对动机和认知控制很重要的区域）中的谷氨酸含量也很低。伦敦帝国理工学院的精神科医生 James M. Stone 观察到，健康人类受试者在氯胺酮输注后仅 30 分钟内，前扣带皮层中的谷氨酸浓度有所上升。
当然，谷氨酸的短期升高并不能单独解释其抗抑郁作用。这种积累的发生是因为氯胺酮阻止神经递质与称为 NMDA 的受体结合。这种阻断会导致其他类型的谷氨酸受体受到更强烈的刺激。这种转变最终也可能增加神经突触的密度。许多机制很可能有助于重置不仅是单个神经元之间的连接，还有调节情绪的更广泛的大脑网络之间的连接。
希望之感
尽管在破译其工作原理方面取得了进展，但目前形式的氯胺酮可能永远不会发展成为一种公认的抑郁症治疗方法。对氯胺酮成瘾者以及将氯胺酮作为派对药物大剂量服用者的研究发现了一些令人不快的副作用：使用者可能会出现学习和感知问题，以及记忆障碍，在某些情况下可能会发展成严重的膀胱炎症。另一个担忧是，氯胺酮的好处实际上可能相对短暂。西奈山医生最近的一项研究发现，在 21 名在 12 天内接受最多 6 次氯胺酮输注的患者中，有 17 名在治疗结束后平均 18 天后复发抑郁症，而当研究结束时，83 天后只有 4 名没有复发。从积极的方面来看，参与者没有经历明显的副作用。
即使氯胺酮的疗效得到更确定的证实，未来的道路仍然不明朗。由于氯胺酮已经上市几十年了，因此它没有专利，制药公司也没有多少经济动力去研究该药物并收集 FDA 批准将其用作抗抑郁药。考虑到它的缺点，一些研究人员希望最终能开发出基于氯胺酮化学特性的新的、麻烦更少的药物。
一些私人诊所的医生已经开始自己动手。例如，纽约市的麻醉师 Glen Zehnder Brooks 最近开设了一家氯胺酮输注诊所，治疗在精神科医生护理下的抑郁症患者。Brooks 报告说，“看到[患者的]转变真是太神奇了。”他经常与新泽西州普林斯顿的精神科医生 Steven P. Levine 合作，后者因向患者提供氯胺酮而闻名。事实上，琼在参与氯胺酮临床试验五年后，通过互联网发现了 Levine。在每次试验中，她都做出了积极的反应，然后又复发了，这种模式让她充满希望，但也感到沮丧。“你知道你的大脑会对正确的东西做出反应，那么为什么我得不到它呢？这是一种绝症。”现在，当她的情绪降到危险的低谷时，她可以安排输注。
她说，几十年来，她第一次对未来感到乐观。