神经科学家迈克尔·亨内卡知道，激进的观点需要令人信服的数据。2010年，极少有同事认同他的观点，即大脑的免疫系统在痴呆症中起着至关重要的作用。因此，在那年五月，当一批新的结果为他的理论提供了迄今为止最强有力的证据时，他本该感到兴奋，但内心却感到紧张。
他和他的团队从一种通常会发展出阿尔茨海默病症状的小鼠品系中去除了一个关键的炎症基因。这些经过改造的小鼠看起来非常健康。它们顺利通过了记忆测试，几乎没有表现出该疾病标志性的粘性蛋白斑块的迹象。然而，亨内卡知道他的同事会认为这些结果好得令人难以置信。
即使是他自己也对小鼠的表现感到惊讶；他原本预计去除名为Nlpr3的基因会对它们的大脑起到一定的保护作用，但没想到会接近于预防痴呆症症状。“我以为实验一定出了什么问题，”来自波恩德国神经退行性疾病中心的亨内卡说。
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他一遍又一遍地重新分析结果。直到午夜过后，他才最终承认这些结果可能实际上是真的。
在接下来的几年里，他证实实验没有出错。他和同事们一起复制并详细阐述了这些结果。从那时起，大量研究加强了痴呆症与大脑免疫系统之间的联系，突出了所涉及的细胞和信号。但没有一项研究能够完全确定这种联系——这种联系似乎是捉摸不定且动态的，随着疾病的进展而变化。
即便如此，这个想法已经引起了制药投资者的兴趣，他们看到了一个巨大且完全未被满足的市场：据估计，全球有5000万人患有痴呆症——世界卫生组织预测，到2030年，这一数字将上升到8200万。在痴呆症联盟（一个总部位于英国的慈善机构和制药公司集团，已向这些项目投入了450万英镑（570万美元））支持的八个药物发现项目中，有四个旨在针对炎症。
但前方仍有障碍。科学家们尚未就免疫系统是否需要在疾病的不同阶段被增强或抑制达成一致意见。一些困扰阿尔茨海默病临床试验的实际问题——不完善的小鼠模型以及早期招募患者的困难——也可能困扰这种新方法。笼罩在该领域上空的一片乌云是，迄今为止，所有阿尔茨海默病临床试验都失败了。
尽管如此，德国圣奥古斯丁弗劳恩霍夫算法和科学计算研究所的生物信息学家马丁·霍夫曼-阿皮蒂乌斯（专门从事药物研究）指出，研究人员已提交了几项与炎症相关靶点相关的专利。“很快我们将看到一波临床试验，”他预测道。
堵塞和肿胀
德国精神病学家阿洛伊斯·阿尔茨海默在二十世纪初首次描述了痴呆症的症状和病理。他在显微镜下观察一位他亲眼目睹认知能力下降的女性的大脑时，看到了——并整齐地绘制了——现在已知含有淀粉样蛋白-β的斑块，以及一种名为tau蛋白的缠结，它们共同构成了该疾病的特征。在最早描绘受影响脑组织的图中，阿尔茨海默还勾勒了小胶质细胞，一种大脑中的免疫细胞，依偎在神经元旁边。“阿尔茨海默本人注意到了这些细胞，并在神经元旁边大量地绘制了它们，”亨内卡说。
虽然这些草图没有将小胶质细胞与疾病联系起来，但当炎症与阿尔茨海默病之间的联系在1990年代中期开始出现时，亨内卡想起了它们。他对一些流行病学观察结果很感兴趣，这些结果表明，服用某些抗炎药（例如治疗类风湿性关节炎）的人患阿尔茨海默病的风险似乎低于普通人群。他受到一些报告的鼓舞，这些报告表明，小胶质细胞聚集在斑块和大脑退化区域周围，并且诸如细胞因子等炎症分子聚集在患者的脑脊液中。大多数科学家认为，这些观察结果反映了对组织损伤的被动反应。但亨内卡一直怀疑炎症可能正在积极地引发疾病。
事实证明，小胶质细胞是炎症与神经退行性疾病之间联系的核心。这些细胞有两个主要功能。它们负责神经元及其突触（神经元之间相互交流的连接点）的总体健康。它们在大脑中巡逻，寻找威胁和问题。当它们检测到感染性或异常分子（如淀粉样蛋白-β）或来自受损细胞的碎片时，它们会被激活并向其他小胶质细胞发出信号，加入清理工作。某些小胶质细胞蛋白聚集形成称为炎症小体的巨大复合物（炎症小体的关键组成部分是亨内卡的NLRP3蛋白），它们以激活的免疫分子的形式产生清理信号。炎症小体通常在工作完成后消退，但在阿尔茨海默病中，它们似乎保持激活状态，继续泵出炎症分子，但未能正确清理。
2013年，小胶质细胞开始在阿尔茨海默病研究中占据重要地位。大约在亨内卡的论文表明预防炎症可以阻止小鼠的阿尔茨海默病病理学的同时，《新英格兰医学杂志》发表了两项关于与该疾病相关的基因变异的大型研究。这两项研究都将晚发性阿尔茨海默病的风险与一个名为TREM2的基因联系起来，该基因产生一种位于小胶质细胞膜中的蛋白质。
神经科学家开始关注。免疫学家也开始关注。一个跨学科的神经免疫学家社群蓬勃发展。“突然之间，巨大的机会打开了，”意大利米兰大学的神经科学家米凯拉·马特奥利说，她现在在邻近的人文研究所的免疫学系主持一个神经科学项目。在人文研究所，她发现了一个小鼠模型宝库，这些模型缺乏免疫系统的特定元素，免疫学家从未有理由使用这些模型来研究大脑功能。“我们需要的许多工具都已可用，”她说。
英雄与恶棍
小胶质细胞，这种进化而来是为了保持大脑良好秩序的细胞，如何成为阿尔茨海默病中的有害力量？去年，亨内卡和他的同事发表了证据，表明至少在他们的小鼠中，这种转变存在一种合理的机制。他们发现，激活的小胶质细胞将炎症小体的残余物丢弃在称为斑点的微小团块中，而这些斑点会继续播种新的淀粉样蛋白-β簇，从而将疾病在大脑中传播。“一场完美的风暴，”亨内卡说。“有毒的淀粉样蛋白-β促进炎症，炎症又促进更多有毒的淀粉样蛋白-β。”
他正与波恩大学的免疫学家艾克·拉茨合作开发一种药物，可以阻止炎症小体的形成。这将使小胶质细胞能够继续发挥其在大脑管家中的其他重要作用，而无需征用其他小胶质细胞来帮助清理。这场风暴将被控制住。
拉茨于2016年在马萨诸塞州波士顿共同创立了初创公司IFM Therapeutics。该公司于去年被制药公司Bristol-Myers Squibb收购，已经有一些可以阻止炎症小体形成的候选药物，拉茨和亨内卡希望在未来几年内开始临床试验。
与此同时，世界各地的神经免疫学家都在试图更深入地了解小胶质细胞的生物学，以研究是否可能有其他方法来设计针对阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的免疫疗法。一些科学家认为，可以加强小胶质细胞的健康活动，以更有效地清除有毒的淀粉样蛋白-β，并完全避免风暴。
对小鼠和死后人类大脑的两项研究表明，聚集在大脑斑块周围的小胶质细胞是一个非常特殊的亚群。它们表达某些基因的水平高于或低于常规小胶质细胞，这些模式讲述了一个有趣的故事：这些细胞似乎正在尝试调整其正常的管家职责，以对抗斑块。其中一些基因从导致细胞激活的途径中去除了安全保障或“检查点”。另一些基因则位于感知损伤或鼓励小胶质细胞吞噬缺陷分子的途径中。在每种情况下，基因表达模式都表明小胶质细胞正在加强其管家职责，以试图保护大脑。
以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所的免疫遗传学家伊多·阿米特说，大约十几个这些基因的突变已经被确定为人类阿尔茨海默病的风险因素，他进行了其中一项研究，研究了基因表达模式。
阿米特说，这些细胞显然在那里是有原因的，因此可以被利用来提供帮助。“结果似乎在向我们传递有关系统生物学的强烈信息，”他说。如果能够帮助小胶质细胞更有效地执行其常规功能，并防止任何过度热心的清理工作，它们可能会帮助阻止疾病症状，而不是使其病情恶化。
如果说人们对小胶质细胞在痴呆症机制中的重要性——无论它们是充当英雄还是恶棍——仍有任何疑问，那么这些论文消除了这些疑问。更重要的是，小胶质细胞甚至可能被身体其他部位的炎症引发激活。流行病学研究表明，生命期间的感染负担会增加晚年认知障碍或痴呆症的风险。本月早些时候，来自德国图宾根神经退行性疾病中心的乔纳斯·内赫尔和他的同事表明，通过向小鼠腹部注射称为脂多糖（LPS）的分子来引发炎症，导致大脑小胶质细胞的基因表达发生持久变化——即使这些分子本身没有进入它们的大脑。低剂量的LPS导致淀粉样蛋白-β和斑块水平升高；高剂量降低了负担。
小胶质细胞甚至可能参与其他神经退行性疾病，因为在肌萎缩侧索硬化症（ALS）和帕金森病模型中也观察到了类似的发现。马特奥利和其他人的研究表明，它们甚至可能更广泛地与脑部疾病有关，例如罕见的神经发育障碍雷特综合征。
风暴中的避难所
阿米特现在正在与工业合作伙伴讨论如何增强小胶质细胞的管家活动。“这将使我们能够在损害失控时重新激活我们的自然防御机制，”他说。
其他人担心，在疾病晚期激活更多的小胶质细胞可能会使情况变得更糟。“我们对生物学的了解还不够，”哈佛医学院的神经免疫学家奥列格·布托夫斯基说，他领导了另一项关于小胶质细胞基因表达的研究，并且正在开发生物标志物，以在疾病的不同阶段识别大脑中的小胶质细胞。他说，尚不清楚是应该增强还是抑制小胶质细胞，甚至不清楚是否可以在疾病进展的不同时期使用不同的策略。
并非所有科学家都认为免疫系统在神经退行性疾病中的作用仅限于小胶质细胞。纽约哥伦比亚大学的神经学家菲利普·德贾格正在开发一种基于小胶质细胞靶点的阿尔茨海默病疗法，但他表示，来自身体其余免疫系统的细胞，如T细胞（它们在大脑中的数量非常少），也可能被证明是相关的。
虽然临床兴趣正在兴起，但仍有两个顽固的“房间里的大象”：阿尔茨海默病研究中使用的小鼠模型不能很好地代表人类疾病，而且很难找到适合测试新疗法的人。
具有易患阿尔茨海默病基因突变的小鼠会发展出一些真实的症状，但速度太快。这让科学家们难以确定何时应该进行治疗。“我们的模型太加速了，”圣路易斯华盛顿大学医学院的马可·科隆纳说，他广泛研究了TREM2的生物学。“该领域认识到，开发一种淀粉样蛋白自然积累的模型是当务之急。”
在疾病进展的早期阶段识别患者，以便任何实验性药物都有机会发挥作用，这也是一个挑战。阿尔茨海默病研究人员认为，早期试验失败的许多原因不是因为他们的假设——淀粉样蛋白-β和tau蛋白与该疾病密切相关——不正确，而是因为治疗给药太晚。患者通常只有在斑块负担和神经退行性变已经发展到一定程度，并且疾病可能已不可逆转之后才被招募到试验中。亨内卡说，这可能也是萘普生或罗非昔布等抗炎药的试验结果与其他潜在疗法一样，在阿尔茨海默病患者身上没有显示出益处的原因之一。用于识别处于疾病早期阶段的人的生物标志物现在才开始出现。即便如此，这些测试也非常昂贵且繁琐，涉及脑部扫描和脊髓穿刺。而且它们仍然需要在实践中得到完全验证。
许多不确定性并没有削弱热情。“这几年令人兴奋，”德贾格说。该领域的科学家们看到了癌症免疫疗法的相似之处，在癌症免疫疗法中，免疫系统得到增强以攻击肿瘤。“似乎传统上认为不是免疫学的疾病实际上可能具有免疫学基础。”
当亨内卡回想起他对那些出乎意料地聪明的小鼠所做的实验时，他对基于免疫的疗法可能对阿尔茨海默病有效持谨慎乐观态度。但新的试验需要正视困扰先前努力的难题。他说，没有人希望看到这种方法因为错误的原因而失败。再说一次，他从未见过本应患有阿尔茨海默病的小鼠如此出色地通过记忆测试。
本文经许可转载，并于2018年4月24日首次发表