2006年，一群蠕虫颠覆了大卫·格姆斯的生活，这些蠕虫本应死亡，却持续存活。作为伦敦大学学院健康衰老研究所的助理主任，格姆斯定期在秀丽隐杆线虫上进行实验，这是一种常用于研究衰老生物学的线虫。在这种情况下，他正在测试这样一种观点，即由氧化作用引起的细胞损伤积累——从技术上讲，是指高活性化合物（如自由基）从分子中化学去除电子——是衰老背后的主要机制。根据这一理论，猖獗的氧化作用会随着时间的推移，破坏越来越多的脂质、蛋白质、DNA片段和细胞的其他关键组成部分，最终损害组织和器官，从而损害整个身体的功能。
格姆斯对线虫进行了基因改造，使其不再产生某些充当天然抗氧化剂的酶，从而使自由基失活。果然，在没有抗氧化剂的情况下，蠕虫体内的自由基水平急剧上升，并在蠕虫体内引发了潜在的破坏性氧化反应。
然而，与格姆斯的预期相反，突变蠕虫并没有过早死亡。相反，它们的寿命与正常蠕虫一样长。这位研究人员感到困惑。“我说，‘拜托，这不可能是对的，’”他回忆道。“‘显然是哪里出错了。’”他要求实验室的另一位研究员检查结果并再次进行实验。一切都没有改变。实验蠕虫不产生这些特定的抗氧化剂；正如预测的那样，它们积累了自由基，但它们并没有英年早逝——尽管遭受了极端的氧化损伤。
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其他科学家在不同的实验动物身上也发现了类似的令人困惑的结果。在美国，德克萨斯大学健康科学中心圣安东尼奥分校巴尔肖普长寿与衰老研究所所长阿兰·理查森对18种不同的小鼠品系进行了基因改造，其中一些品系比正常品系产生更多的某些抗氧化酶，而另一些品系产生的抗氧化酶比正常品系少。如果自由基产生和随后的氧化作用造成的损害是衰老的原因，那么体内抗氧化剂含量较高的小鼠应该比缺乏抗氧化酶的小鼠活得更长。然而，“我看着那些该死寿命曲线，它们之间没有任何区别，”理查森说。他在2001年至2009年间发表了一系列论文，记录了他越来越令人费解的结果。
与此同时，在理查森的实验室隔壁几扇门的地方，生理学家罗谢尔·布芬斯坦在过去的11年里一直试图了解为什么寿命最长的啮齿动物裸鼹鼠能够存活长达25至30年——大约是体型相似的小鼠的八倍。布芬斯坦的实验表明，裸鼹鼠的天然抗氧化剂水平低于小鼠，并且与其他啮齿动物相比，它们更早地在组织中积累更多的氧化损伤。然而矛盾的是，它们几乎无病无痛地活到非常高龄才去世。
对于长期存在的氧化损伤衰老理论的支持者来说，这些发现简直是异端邪说。然而，它们正变得越来越不像例外，而更像规律。在过去的十年中，许多旨在进一步支持自由基和其他活性分子驱动衰老这一观点的实验，反而直接挑战了这一观点。更重要的是，似乎在某些数量和情况下，这些高能分子可能不是危险的，而是有用的和健康的，它们会激发内在的防御机制，使我们的身体保持最佳状态。这些想法不仅对未来的抗衰老干预措施具有重大影响，而且还对服用高剂量抗氧化维生素的普遍智慧提出了质疑。如果氧化损伤理论是错误的，那么衰老比研究人员想象的还要复杂——他们最终可能需要修改他们对分子水平上健康衰老的理解。
“衰老领域一直在这一系列范式、关于衰老是什么的想法上滑行，这些想法在某种程度上是从空中摘取的，”格姆斯说。“我们可能应该也考虑其他理论，并从根本上考虑，我们可能不得不以完全不同的方式看待生物学。”
激进理论的诞生
氧化损伤或自由基衰老理论可以追溯到丹纳姆·哈曼，他在1945年12月找到了自己的真正使命，这要归功于《女士家庭杂志》。他的妻子海伦带回了一本杂志，并指出其中一篇关于衰老潜在原因的文章，他阅读了这篇文章。它让他着迷。
那时，这位29岁的化学家正在壳牌石油的研究部门壳牌开发公司工作，他没有太多时间思考这个问题。然而，九年后，在从医学院毕业并完成培训后，他在加州大学伯克利分校找到了一份研究助理的工作，并开始更认真地思考衰老科学。一天早上，当他坐在办公室里时，他突然顿悟——“你知道，就是‘凭空而来’，”他在2003年的一次采访中回忆道：衰老一定是自由基驱动的。
尽管自由基以前从未与衰老联系起来，但在哈曼看来，它们可能是罪魁祸首是有道理的。首先，他知道来自X射线和放射性炸弹的电离辐射可能是致命的，它会引发体内自由基的产生。当时的 studies 表明，富含食物抗氧化剂的饮食可以减轻辐射的不良影响，这表明——事实证明是正确的——自由基是这些影响的原因之一。此外，自由基是呼吸和新陈代谢的正常副产品，并在体内随着时间的推移而积累。由于细胞损伤和自由基水平都随着年龄的增长而增加，哈曼认为，自由基可能导致了导致衰老的损伤——而抗氧化剂可能会减缓衰老。
哈曼开始检验他的假设。在他的第一个实验中，他给小鼠喂食抗氧化剂，结果表明它们活得更久。（然而，在高浓度下，抗氧化剂会产生有害影响。）其他科学家也很快开始检验它。1969年，杜克大学的研究人员发现了体内产生的第一个抗氧化酶——超氧化物歧化酶，并推测它的进化是为了对抗自由基积累的有害影响。有了这些新数据，大多数生物学家开始接受这个观点。“如果你从事衰老研究，自由基理论就像你呼吸的空气一样，”格姆斯说。“它无处不在，它在每一本教科书中。每篇论文似乎都间接或直接地提到它。”
然而，随着时间的推移，科学家们在复制哈曼的一些实验结果时遇到了麻烦。到1970年代，“没有强有力的证据表明给动物喂食抗氧化剂确实对寿命有影响，”理查森说。他认为，其他科学家所做的那些相互矛盾的实验只是没有得到很好的控制。也许动物无法吸收喂给它们的抗氧化剂，因此它们血液中的自由基总水平没有改变。然而，到1990年代，基因技术的进步使科学家们能够以更精确的方式检验抗氧化剂的效果——通过直接操纵基因组来改变动物产生抗氧化酶的能力。理查森对转基因小鼠的实验一次又一次地表明，动物体内循环的自由基分子水平——以及随后它们所遭受的氧化损伤程度——与它们的寿命长短无关。
最近，麦吉尔大学的生物学家西格弗里德·海基米培育出了过量产生一种特定自由基（称为超氧化物）的线虫。“我以为它们会帮助我们证明氧化应激导致衰老的理论，”海基米说，他曾预测这些蠕虫会英年早逝。相反，他在2010年发表在《PLOS Biology》上的一篇论文中报告说，经过基因改造的蠕虫没有产生高水平的氧化损伤，而且它们的平均寿命比正常蠕虫长32%。事实上，用抗氧化剂维生素C处理这些转基因蠕虫阻止了这种寿命的延长。海基米推测，超氧化物在蠕虫体内不是作为一种破坏性分子，而是作为一种保护性信号，开启了有助于修复细胞损伤的基因的表达。
在一个后续实验中，海基米从出生开始，将正常蠕虫暴露在低水平的常见除草剂中，这种除草剂会在动植物体内引发自由基的产生。在同一篇2010年的论文中，他报告了与直觉相反的结果：经过毒素洗礼的蠕虫比未处理的蠕虫活得长58%。同样，给蠕虫喂食抗氧化剂会消除毒素的有益作用。最后，在2012年4月，他和他的同事表明，敲除或灭活蠕虫中编码超氧化物歧化酶的所有五个基因，对蠕虫的寿命几乎没有影响。
这些发现是否意味着自由基理论完全错误？位于加利福尼亚州诺瓦托市的巴克衰老研究所的生物化学家西蒙·梅洛夫认为，这个问题不太可能如此简单；自由基在某些情况下可能是有益的，而在另一些情况下可能是危险的。大量的氧化损伤已无可争议地被证明会导致癌症和器官损伤，并且大量证据表明，氧化损伤在某些慢性疾病（如心脏病）的发展中起着作用。此外，华盛顿大学的研究人员已经证明，当小鼠被基因改造为产生高水平的称为过氧化氢酶的抗氧化剂时，它们的寿命会更长。然而，梅洛夫指出，说氧化损伤之类的东西在某些情况下会导致衰老，与“说它是病理学的驱动因素”是非常不同的。他认为，衰老可能不是一个单一的实体，只有一个原因和一个治疗方法，并且曾经认为它是一个单一实体只是一厢情愿的想法。
转变视角
假设自由基在衰老过程中积累，但不一定导致衰老，那么它们确实有什么影响呢？到目前为止，这个问题导致的推测多于确凿的数据。
“它们实际上是防御机制的一部分，”海基米断言。在某些情况下，自由基可能是为了响应细胞损伤而产生的——例如，作为一种向身体自身修复机制发出信号的方式。在这种情况下，自由基是与年龄相关的损伤的结果，而不是原因。然而，海基米说，大量的自由基也可能造成损害。
轻微的损害可能有助于身体承受更大的损害，这种普遍的想法并不新鲜。事实上，这就是肌肉如何通过稳定增加施加在肌肉上的压力来变得更强壮的原理。另一方面，许多偶尔的运动员从痛苦的第一手经验中了解到，在办公室办公了一周后，突然增加身体需求几乎肯定会导致小腿和腿筋拉伤以及其他重大损伤。
2002年，科罗拉多大学博尔德分校的研究人员将蠕虫短暂暴露于热量或诱导自由基产生的化学物质中，结果表明，环境压力源各自都增强了蠕虫以后承受更大损害的能力。这些干预措施还将蠕虫的预期寿命提高了20%。然而，尚不清楚这些干预措施如何影响氧化损伤的总水平，因为研究人员没有评估这些变化。2010年，加利福尼亚大学旧金山分校和韩国浦项科技大学的研究人员在《当代生物学》杂志上报告说，一些自由基会开启一种名为HIF-1的基因，该基因本身负责激活许多参与细胞修复的基因，包括一种有助于修复突变DNA的基因。
自由基也可能部分解释了为什么锻炼有益。多年来，研究人员一直认为，锻炼之所以有益，是因为它会产生自由基，而不是因为自由基。然而，在2009年发表在《美国国家科学院院刊》上的一项研究中，德国耶拿弗里德里希·席勒大学的营养学教授迈克尔·里斯托及其同事比较了服用抗氧化剂的锻炼者和未服用抗氧化剂的锻炼者的生理特征。与理查森在小鼠身上的研究结果相呼应，里斯托发现，未服用维生素的锻炼者比服用维生素的锻炼者更健康；除其他外，未补充维生素的运动员表现出较少的可能患上2型糖尿病的迹象。德克萨斯大学西南医学中心的微生物学家贝丝·莱文的研究表明，锻炼还可以加速一种称为自噬的生物过程，细胞在其中回收磨损的蛋白质片段和其他亚细胞碎片。用于消化和分解旧分子的工具：自由基。然而，稍微复杂的是，莱文的研究表明，自噬还会降低自由基的总水平，这表明细胞不同部位的自由基的类型和数量可能在不同情况下发挥不同的作用。
抗氧化剂神话
如果自由基并不总是坏的，那么它们的解药抗氧化剂可能并不总是好的——考虑到52%的美国人每天服用大量抗氧化剂，例如维生素E和β-胡萝卜素，以复合维生素补充剂的形式，这是一个令人担忧的可能性。2007年，《美国医学会杂志》发表了一项对68项临床试验的系统评价，结论是抗氧化剂补充剂不会降低死亡风险。当作者将他们的评价范围限制在最不可能受到偏倚影响的试验中——例如，参与者在研究组的分配是明确随机的，并且研究人员和参与者都不知道谁在服用什么药丸的试验——他们发现某些抗氧化剂与死亡风险增加有关，在某些情况下，死亡风险增加了高达16%。
包括美国心脏协会和美国糖尿病协会在内的几个美国组织现在建议，人们不应服用抗氧化剂补充剂，除非是为了治疗已确诊的维生素缺乏症。“文献正在提供越来越多的证据表明，这些补充剂——特别是高剂量补充剂——不一定具有人们一直认为的有益效果，”美国国家癌症研究所营养流行病学部门的高级研究员德米特里厄斯·阿尔巴内斯说。相反，他说，“我们已经敏锐地意识到了潜在的缺点。”
然而，很难想象抗氧化剂会完全失宠——或者大多数研究衰老的科学家会在没有更多证据的情况下真正适应有益自由基的观点。然而，似乎证据开始慢慢表明，衰老远比哈曼近60年前想象的要复杂得多。格姆斯认为，证据指向了一种新理论，即衰老源于参与生长和繁殖的某些生物过程的过度活跃。但无论科学家们最终接受哪种（或哪些）观点，展望未来，“科学家们不断钻研事实正在将该领域转变为一个稍微陌生，但更真实的地方，”格姆斯说。“这真是令人耳目一新。”