为了满足对巧克力的渴望，老鼠会冒着死亡的风险吗？
几年前我发现了答案。在我的实验室里，我们给老鼠提供了无限量的标准食物，以及一个装满美味、高热量食物的迷你自助餐厅：香肠、芝士蛋糕、巧克力。老鼠减少了健康但平淡食物的摄入量，转而几乎完全食用自助餐厅的食物。它们体重增加了。它们变得肥胖。
然后，当老鼠进食时，我们通过闪光灯警告它们，它们将受到难受的足部电击。吃平淡食物的老鼠会迅速停止并仓皇逃走，但肥胖的老鼠却一次又一次地继续狼吞虎咽地吃着丰盛的食物，无视它们已被训练要害怕的警告。它们的享乐欲望压倒了它们基本的自我保护意识。
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我们的发现与剑桥大学巴里·埃弗里特之前进行的一项试验相呼应——只是他的老鼠对可卡因上瘾。
那么，肥胖的老鼠对食物上瘾了吗？尽管后果是负面的，但仍无法抑制某种行为，这在成瘾中很常见。科学家们在某些人身上也发现了类似的强迫行为。几乎所有肥胖者都说他们想少吃，但即使他们知道这样做可能会产生令人震惊的负面健康或社会后果，他们仍然继续暴饮暴食。研究表明，暴饮暴食会刺激我们大脑中的奖励系统——在某些人身上，刺激程度如此之高，以至于它压倒了大脑告诉他们吃饱了就停止进食的能力。就像酗酒者和 наркоман一样，他们吃得越多，就越想要吃。无论暴饮暴食在技术上是否是一种成瘾，如果它像吸毒一样刺激相同的大脑回路，那么降低奖励系统的药物可能会帮助肥胖者少吃。
可疑的激素
在 20 世纪 90 年代初期之前，社会将肥胖完全视为一种行为障碍：超重的人缺乏意志力和自制力。从那时起，至少在科学界，这种观点发生了巨大变化。
观点的第一次改变源于已故的杰克逊实验室（位于缅因州巴尔港）的道格拉斯·科尔曼和洛克菲勒大学的杰弗里·弗里德曼的开创性工作。对两种基因上易患肥胖症和糖尿病的小鼠品系进行的实验确定了是什么驱使小鼠暴饮暴食。研究人员发现，其中一个品系的小鼠脂肪细胞存在基因缺陷，这些细胞分泌一种叫做瘦素的激素。像人类一样，小鼠通常在饭后分泌瘦素以抑制食欲并防止暴饮暴食。肥胖小鼠缺乏瘦素——而且食欲旺盛。后来，研究人员发现，第二种品系小鼠的肥胖是由其对瘦素反应和调节其行为的能力的基因缺陷引起的。这些发现似乎清楚地表明，激素调节食欲，从而调节体重。激素失衡可能导致暴饮暴食；事实上，肥胖在某些有人类瘦素基因缺陷的家庭中很猖獗。
然而，两项观察结果表明，将肥胖视为激素紊乱过于简单化。首先，在美国和其他地方，只有少数肥胖者存在与食欲相关的激素基因缺陷。其次，如果肥胖纯粹是由激素失衡驱动的，那么肥胖者的血液检查应该显示出要么是抑制食欲的激素水平较低，要么是增加食欲的激素水平较高。然而，事实恰恰相反。肥胖个体通常具有反常的高水平食欲抑制激素，包括瘦素和胰岛素。
这就是食物成瘾概念发挥作用的地方。控制食欲的激素会影响下丘脑中某些神经元通路——我们称之为摄食回路。这些激素还会影响大脑中控制奖励感觉的系统，这很有道理。如果您已经很多小时没有进食，您将花费大量时间、精力和金钱来获取食物——而且它会非常美味！正如老话所说，“饥饿是最好的调味品。”
在饥饿期间，激素会增强大脑中与食物相关的奖励回路的反应性，尤其是在纹状体中。纹状体含有高浓度的内啡肽——增强愉悦感和奖励感的化学物质。
当您进食时，您的胃和肠道会释放抑制食欲的激素，从而减少由纹状体和奖励系统其他组成部分触发的愉悦信号。这个过程使食物看起来不那么有吸引力，您可能会将活动从进食转向其他追求。一套控制食欲的激素部分通过调节进餐的愉悦体验来控制摄食。
然而，一些现代的、美味的食物——尤其是那些脂肪、糖分和视觉上吸引人的食物——对奖励系统的影响足够强烈，以至于会Override抑制食欲的激素，从而促使我们在本不会感到饥饿时进食。这些食物激活我们奖励回路的能力比瘦素关闭它们的能力更强大。我们所有人都经历过这种效应：您刚刚吃完一顿丰盛的晚餐，再也吃不下任何东西了。然而，当巧克力蛋糕出现时，您可以奇迹般地“腾出空间”来放最后一块——碰巧它是当天热量最高的食物。
问题就在这里。我们进化出一个高效的大脑系统，通过发出何时该进食以及何时该停止的信号，来帮助维持健康和一致的体重。但是，非常美味的食物通常会否决这些信号并导致体重增加。
我们的身体通过随着体重的增加而越来越高地提高血液中抑制食欲的激素水平来应对这种Override，但是，随着身体对这些激素的作用产生耐受性，这些激素的效果会逐渐降低。此外，布鲁克海文国家实验室和俄勒冈研究所的研究人员进行的大脑成像研究表明，超重个体的大脑奖励系统对食物——甚至垃圾食品——的反应实际上可能比健康体重的人弱。这些被抑制的奖励回路会使情绪低落。一个人如何克服这种低落情绪？通过吃更多美味的食物来获得暂时的提振，从而使循环永久化。换句话说，肥胖者可能不得不暴饮暴食才能体验到瘦人从较少食物中获得的相同程度的愉悦感。
看来，肥胖并非由缺乏意志力引起。而且，它也并非总是由激素失衡引起的。至少在某些情况下，肥胖可能是由享乐性暴饮暴食引起的，这种暴饮暴食劫持了大脑的奖励网络。就像成瘾性药物一样，暴饮暴食会在大脑中形成反馈回路：你消耗得越多，你就越渴望，就越难满足这种渴望。
但这是否使享乐性饮食成为一种成瘾？
耐受性和复发
滥用药物，如吗啡，以与食物相同的方式刺激大脑的奖励系统。然而，相似之处还不止于此。当将吗啡注射到大鼠的纹状体中时，即使在已经喂饱的大鼠中，也会引发暴饮暴食。这种反应表明，吗啡和其他阿片类药物模拟了神经递质（大脑化学物质）的作用，例如内啡肽，内啡肽是大脑自然产生的以刺激摄食行为的物质。
那么，我们可以预期，阻断内啡肽作用的药物可以减少享乐性暴饮暴食。最近的研究表明，内啡肽阻断剂确实减轻了人类和啮齿动物在面对美味食物时奖励回路的激活，并且受试者吃得更少。阻断剂还可以减少人类 наркоман的海洛因、酒精和可卡因的使用，这支持了共同机制调节享乐性暴饮暴食和成瘾性药物使用的观点。引人注目的是，每天允许暴饮暴食然后用内啡肽阻断剂治疗的大鼠表现出与戒断非常相似的行为，戒断是 наркомания的一个症状。该结果表明，享乐性暴饮暴食可以诱导类似于药物依赖的大脑状态。
这些发现为以下观点增加了可信度：在某些情况下，暴饮暴食可能与 наркомания具有核心特征。我们在另一种基本神经递质：多巴胺中看到的相似之处也支持了这一点。所有已知的成瘾性药物都会导致多巴胺释放到纹状体中。多巴胺是动力的核心；它刺激人们寻求药物。大多数专家认为，这种作用驱动了成瘾的发展，尽管确切的机制仍存在激烈争论。事实证明，美味的食物也会刺激多巴胺释放到纹状体中，从而促使人们专注于获取和食用食物。
矛盾的是，肥胖的大鼠和小鼠产生非常低水平的多巴胺，这可能是因为它们的大脑奖励系统适应了美味食物的持续过度刺激。肥胖个体中较低的多巴胺水平可能会驱动暴饮暴食，仅仅是为了从食物中获得与瘦人相同的愉悦感。在耶鲁大学伊万·德·阿劳霍领导的一个小组令人兴奋的工作中，发现喂食高脂肪饮食的小鼠体内循环中的一种名为油酰乙醇胺的脂肪水平较低，油酰乙醇胺由肠道产生。值得注意的是，当将这种化合物注射到超重小鼠体内时，多巴胺水平恢复正常，并且小鼠吃了更多低脂肪食物，减少了高脂肪食物。
影像学研究阐明了饮食和成瘾之间的其他联系。肥胖个体的纹状体显示出低水平的多巴胺受体，即多巴胺 D2 受体 (D2R)。患有酗酒症或阿片类药物、可卡因或甲基苯丙胺成瘾的人也往往具有低水平的 D2R。我们现在知道，天生 D2R 缺陷的人患肥胖症和 наркомания的基因风险更高。这种情况导致大脑奖励系统中的活动水平降低，这表明暴饮暴食只是一种为了从饮食中获得正常愉悦感的应对行为。这些人也往往难以学会避免产生负面后果的行为；参与抑制风险但有益行为（例如食用高热量食物或使用药物）的大脑系统可能无法像预期那样有效地工作。
我们对大鼠的实验室研究支持了这种观点。吃自助餐厅食物的肥胖大鼠无视被电击的警告，其纹状体中的 D2R 水平较低。这些实验和其他实验表明，即使 наркоман大鼠面临负面后果，其吸毒行为和超重鼠的享乐性饮食行为仍然持续存在。许多肥胖个体在不良食物选择方面苦苦挣扎，以至于他们自愿接受有风险的手术，例如胃旁路手术，以帮助他们控制饮食。然而，他们常常会复发暴饮暴食并增加体重。
这种沉迷于带来短期愉悦感的不良习惯，然后试图戒除它并最终复发的循环听起来非常像 наркомания。鉴于最新的研究，似乎肥胖是由满足大脑奖励中心（愉悦中心）的压倒性动机引起的。肥胖个体中的激素和代谢紊乱可能是体重增加的后果，而不是原因。
可能的新疗法
肥胖和成瘾之间的相似之处导致一些专家表示，这两种疾病应以相同的方式治疗——特别是，应将肥胖症纳入最新修订的《精神疾病诊断与统计手册》——精神病学圣经，它为诊断精神疾病提供指南，称为《DSM-5》。该提议在神经科学家和精神病学家中引发了激烈的辩论，但《DSM-5》的仲裁者最终放弃了这个想法，主要是为了避免肥胖者被贴上精神病患者的标签。
谨慎可能是必要的，因为尽管存在相似之处，但肥胖和成瘾在重要方面有所不同。例如，如果食物会上瘾，那么它肯定包含一些独特的成分来驱动成瘾——如果你愿意，可以称之为垃圾食品中的尼古丁。现在在西奈山伊坎医学院的妮可·阿韦纳、已故的普林斯顿大学的巴特利·霍贝尔和其他人的工作在一定程度上证实了某些特定脂肪或糖可能要对此负责的观点。波士顿儿童医院的大卫·路德维希的一项小型研究表明，高度加工、快速消化的碳水化合物可能会引发渴望。但总体研究表明，没有哪一种成分会引发类似成瘾的行为。相反，脂肪和糖的组合，以及热量含量，似乎最大限度地提高了食物的“享乐影响”。
包括剑桥大学的希沙姆·齐亚丁、I·萨达夫·法鲁奇和保罗·C·弗莱彻在内的其他专家认为，耐受性和戒断反应在肥胖者身上的发生方式与 наркоман不同——他们说，肥胖和 наркомания从根本上是不同的。
这种观点值得商榷。如果肥胖个体必须吃得越来越多才能克服大脑中奖励网络激活减少的问题，这听起来很像耐受性。减肥会引发负面情绪和抑郁，很像试图戒欲的前 наркоман所经历的那样，这表明戒断反应可能正在发生。
专家们提出的另一个反对意见是，将成瘾的概念应用于饮食是荒谬的，因为从某种意义上说，我们都对食物上瘾。如果我们没有上瘾，我们就无法生存。
我认为，肥胖的区别在于，现代高热量食物可能会以其他食物无法做到的方式Override我们的生物反馈网络。在数百万年的进化过程中，人类主要关注的不是抑制食欲，而是狩猎、采集或种植足够的食物以在食物匮乏时期生存。也许我们的摄食回路更擅长在饥饿时激发食物摄入，而不是在饱腹时抑制食物摄入。很容易想象，如果食物的供应不确定，大脑会将暴饮暴食高热量食物视为非常有益的。但这种行为在食物充足的世界中不再具有适应性，并且可能会适得其反。
科学家们在反对肥胖成瘾模型时提出了合理的观点。我也担心“成瘾”一词带有无益的先入为主的观念。尽管如此，强迫性饮食和强迫性吸毒似乎具有明显的共同特征，最显着的是无法控制消费。科学家有责任确定这些相似之处是肤浅的还是源于大脑中的共同改变。更重要的是，我们必须确定成瘾模型是否有用。除非它帮助我们设计新的治疗方法，否则这场辩论只是一种学术练习。
为了使成瘾模型具有价值，它应该对治疗方案（包括新药）做出准确的预测。一个例子来自 Arena Pharmaceuticals，该公司于 2012 年获得美国食品和药物管理局的批准，可以销售一种名为 Belviq（氯卡色林）的药物，用于治疗肥胖或超重成人的体重减轻。该药物刺激一种大脑蛋白质，即血清素 2C 受体，该受体参与饱腹感。
另一种药物是利莫那班，该药物已在欧洲获得批准，可帮助抑制肥胖者的食欲。该药物利用了大麻的众所周知的特性来增加对食物的渴望——所谓的“饥饿感”。大麻激活一种名为大麻素受体 1 的大脑蛋白质，因此研究人员推断，抑制该受体将降低对食物的渴望。利莫那班正是这样做的。一个值得注意的副作用是它能够降低烟草使用者吸烟的欲望。在大鼠中，该药物还可以降低使用酒精、阿片类药物和兴奋剂（如可卡因）的欲望。
然而，与所有新药一样，都需要谨慎。Belviq 和利莫那班都曾在某些个体中引发抑郁症。利莫那班与自杀意念风险增加有关。这一发现导致欧洲当局将利莫那班撤出市场，并促使美国官员未批准该药物。抑郁症为何出现仍不清楚。尽管肥胖的成瘾模型可能会产生新的治疗方法，但必须对其进行彻底审查。
在科学家能够宣布暴饮暴食是或不是一种成瘾之前，他们必须精确地识别出大脑中哪些网络和细胞适应性驱动了强迫性吸毒，然后确定相同的机制是否也驱动了强迫性食物摄入。可卡因和食物的成瘾网络可能在大脑的不同部位运作，但使用相似的机制。例如，最近关于强迫性食糖行为的研究表明，连接外侧下丘脑和合成多巴胺的中脑神经元的投射参与其中。但目前尚不清楚该回路是否在药物寻求中发挥类似的作用。
科学家们还在研究常见的基因变异，例如影响 D2R 的基因变异，是否会导致 наркомания和肥胖症。识别出此类基因可能会揭示治疗这两种疾病的新药物靶点。
即使研究人员最终证明肥胖有时是由对食物的成瘾引起的，并且我们发现抗成瘾药物可以帮助人们减轻体重，肥胖者仍将继续与一个现在似乎在美国流行的因素作斗争：他们可能会被超重的家人、朋友和同事包围，这些人仍在暴饮暴食，使他们处于与以前相同的困境中。正如我们从康复中的 наркоман和酗酒者那里了解到的，环境线索是渴望和复发的主要原因。沉浸在脂肪和诱惑中的西方社会将使任何肥胖者都难以戒掉。