大约三年前，当时在麻省理工学院麦戈文脑研究所神经科学家约翰·加布里埃利实验室担任博士后研究员的阿尼拉·德梅洛扫描了十几位刚进入她研究的自闭症女性的大脑。这个全女性群体立即扰乱了结果。“当我们分析她们的数据时，我们意识到它看起来与我们之前从全男性群体中收集的数据非常不同，”德梅洛回忆道。这项于 2023 年发表的研究涉及观察自闭症患者的大脑如何响应反复看到相同的面孔或物体——或听到一个词。重点不是性别差异，但研究人员现在想知道是否存在一些差异。
然而，当他们试图从麻省理工学院的自闭症研究参与者数据库（其中包含数百名被临床诊断为自闭症的人）招募更多女性和女孩时，出现了一个问题：为了符合研究资格，潜在的参与者必须参加一项标准的基于活动的自闭症评估，以确认他们的诊断。测试后，原本符合科学家研究条件的 50 名女孩和妇女中，有一半不符合测试的自闭症标准。“我们意识到，‘哇，我们只保留了她们中的 25 人，50 人中的 25 人。’ 这些都是带着诊断前来的女性，”德梅洛说，她现在是达拉斯德克萨斯大学西南医学中心的助理教授。她和她的同事们想知道：这项广泛用于自闭症研究的诊断测试，是否可以帮助解释为什么自闭症研究中女性如此之少？
标准的说法是，每诊断出一位女孩患有自闭症，就会有大约四位男孩被诊断出患有自闭症，这个估计主要基于社区诊断：例如，医生在办公室就诊时，根据广泛使用的第五版《精神疾病诊断与统计手册 (DSM-5)》中描述的自闭症特征进行诊断。近年来，研究人员已经认识到诊断中的性别偏见，并将自闭症男孩与女孩的比例重新调整为更接近 3:1。
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然而，在自闭症生物学、特征或治疗的研究中，男性与女性参与者的比例通常更加失衡。对自闭症神经影像学研究的大规模综述文章报告的比例高达 15:1；其他研究发现男性参与者占主导地位，比例为 6:1 或 9:1。更重要的是，2021 年的一项综述报告称，在过去 20 年对自闭症患者大脑结构的研究中，男性主导的研究占绝大多数。
“我一直认为存在一个隐藏的人群，我们没有研究他们，因为他们不太符合自闭症的标准。”
——凯文·佩尔弗里弗吉尼亚大学
弗吉尼亚大学的自闭症研究员凯文·佩尔弗里说，历史上，许多自闭症研究人员忽视了性别差异，在某些情况下，他们甚至故意排除女性和女孩，以保持样本的统一性。他说，通过男性视角看待自闭症，再加上自闭症女孩和妇女的实际匮乏，一直被认为是性别比例失衡的原因。但在 2022 年发表在《自闭症研究》杂志上的一项研究中，麻省理工学院团队找到了另一种解释的支持：自闭症诊断观察量表 (ADOS)。这项黄金标准测试通常用于确认研究参与者的自闭症诊断，但它筛选出的女性参与者比例高于男性。“这是一篇非常出色的论文，”佩尔弗里说。“我一直认为存在一个隐藏的人群，我们没有研究他们，因为他们不太符合标准。”
科学家使用 ADOS 是因为它标准化了跨研究的自闭症定义，并且因为“我们必须这样做”，佩尔弗里说。他说，该领域存在一种“群体思维”，坚持认为“如果你不使用这些措施来确认诊断，你的论文就不值得发表。” 这会影响研究人员是否能获得资助以及他们可以在哪里发表他们的研究成果。
麻省理工学院的研究表明，这种思维方式可能会阻碍对自闭症性别差异的发现。“性别差异确实存在生物学现实，这非常重要，需要理解，”佩尔弗里说。“我们还没有完全理解它，除非我们研究大量的女孩，否则我们将无法理解。”
多伦多大学精神病学副教授黎孟川说：“如果你排除[女性参与者]或该组的样本量很小，你将无法捕捉到那些依赖于性别或性别的独特模式。” 赖说，捕捉这些模式对于开发自闭症女性和女孩的疗法和设计服务非常重要。然而，并非所有人都相信 ADOS 正在筛选出女性参与者。“我绝对认为我们遗漏了女性，但我不认为这是因为 ADOS，”加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院精神病学教授凯瑟琳·洛德说。洛德帮助开发了 ADOS，她指出一项大型多中心研究以及其他数据表明，社区诊断为自闭症的女孩在 ADOS 上的得分与男孩相似。“如果你回顾一下大型 ADOS 样本的论文，”她说，认为 ADOS 是研究中缺乏女性的主要因素的结论“是不合理的”。
在他们的研究中，德梅洛和她的同事首先查看了麻省理工学院数据库中 50 名女性志愿者和 95 名男性志愿者（他们能流利地说话（因为许多自闭症患者很少或不说话）且年龄在 16 岁或以上）的 ADOS 分数。他们发现，只有 19% 的男性和男孩不符合 ADOS 自闭症标准，而女性和女孩的这一比例为一半。更新后的 ADOS 表现略好，但仍筛选出了 41% 的女性和女孩以及 18% 的男性和男孩。“我们非常震惊地看到如此高比例的女性自愿参与，然后因 ADOS 分数而被排除在外，”加布里埃利说。
为了了解这个问题有多普遍，研究人员查看了八个国家或国际数据库中 16 岁以上男性和男孩以及女性和女孩的比例，这些数据库的不同之处在于它们是根据 ADOS 还是社区自闭症诊断来接纳参与者。正如研究小组预测的那样，社区样本包括的女性和女孩比例更高。例如，在最大的样本（称为西蒙斯基金会自闭症研究知识助力 (SPARK)）中，研究人员发现了 7,708 名自闭症男性和男孩以及 4,504 名符合年龄和其他标准的自闭症女性和女孩——性别比约为 2:1。相比之下，在主要依赖 ADOS 的自闭症脑成像数据交换数据库中，符合研究人员纳入标准的男性和男孩为 189 人，女性和女孩为 25 人，比例超过 7:1。“不仅仅是我们[在麻省理工学院]的小样本，”加布里埃利说。“在大型国家样本中，情况完全相同。”
为什么较少被诊断为自闭症的女性和女孩符合 ADOS 自闭症标准？这项黄金标准测试主要使用男孩的数据开发，这可能意味着它旨在检测男性身上出现的自闭症特征。专家说，自闭症在女孩身上可能看起来有所不同。例如，德梅洛说，女孩可能会有重复行为，例如绕头发，这些行为更容易被社会接受。赖说，由于女孩可能更擅长掩饰或伪装自闭症特征，因此她们在 ADOS 测试期间可能不太可能表现出这些特征。这并不意味着她们没有因自闭症而引起的痛苦或功能障碍——这可能会在临床病史中显示出来。“根据DSM-5 的自闭症标准，你不一定需要在此时表现出所有自闭症的行为，”赖说。
然而，对这些发现的另一种解释是，女性和女孩在依赖社区诊断的数据库中被过度代表了。洛德说，女性更可能注册 SPARK 等大型调查研究。她补充说，女性也更可能向精神健康专业人士寻求帮助。“我不认为[女性]被排除在外了，”洛德说。“我认为你可以反过来说，‘为什么其他样本中有这么多女性？’”洛德问道。“男人都去哪儿了？”
赖说，这场辩论迫使人们面对“房间里的大象”。“我们讨论的是同一种自闭症吗？” 事实上，不同的纳入标准——社区诊断或 ADOS 临界值分数——可能包括不同的人群。一些研究人员认为，了解这些人是谁很重要。“那些临床上看起来患有自闭症但不符合研究标准的人是谁？”加布里埃利问道。“如果他们被排除在研究之外，我们就无法回答这个问题。”
现有的测试框架也意味着遗漏了很多认为自己是自闭症患者的人。“我个人对研究未经某些额外确认标准筛选的自闭症患者的经历感兴趣，”德梅洛说。“如果你仔细想想，必须确认某人的诊断的想法有点可悲。”