在哥伦比亚作家加夫列尔·加西亚·马尔克斯的魔幻现实主义杰作《百年孤独》中，读者被带到神话般的丛林村庄马孔多。在其中一个经常被提及的场景中，居民患上了一种疾病，导致他们失去所有记忆。这种疾病抹去了“事物的名称和概念，最终抹去了人们的身份”。这些症状持续存在，直到一位旅行的吉普赛人出现，带来了一种“颜色温和”的饮料，使他们恢复了健康。在21世纪与马孔多镇居民相似的情形中，来自哥伦比亚麦德林和附近咖啡种植区的数百名居民已开始协助寻找类似于吉普赛人药剂的现实版本。麦德林及其周边地区是世界上最大的遗传性阿尔茨海默病患者聚集地。26个大家庭的成员，超过5000人，患有早发性家族性阿尔茨海默病，如果他们携带特定基因的异常版本，通常在50岁之前就会发病。
家族性阿尔茨海默病作为显性遗传特征从父母一方遗传下来，仅占全球超过3500万例阿尔茨海默病和相关痴呆症病例的不到1%，但其标志性脑损伤似乎与更常见的迟发性疾病形式相同，后者的症状在65岁之后才会出现。
麦德林家族疾病发病的可预测性吸引了一群科学家和制药公司的注意，他们正在考虑一种新颖的研究方法，即在痴呆症的最初迹象出现之前，在患者身上测试药物。
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近年来，许多治疗轻度或中度阿尔茨海默病的候选药物都失败了，这说服研究人员，大部分疾病病理学——异常蛋白质的积聚以及脑细胞或回路的丧失——在记忆力丧失变得明显之前很久就开始了。 这种日益增长的认识，已通过可以在症状出现前数年跟踪疾病的新技术得到证实，表明为了获得最大成功，治疗必须在隐匿性疾病过程已经开始的多年中开始，即使患者的记忆力仍然完好无损。
因此，阿尔茨海默病研究的主要方向正在转向在症状出现之前阻止疾病——不仅使用药物，还包括比长期服用处方药10或20年更安全且成本更低的生活方式措施。
早期开始
哥伦比亚阿尔茨海默病家族站在预防研究的前沿。弗朗西斯科·洛佩拉是一位神经学家，30多年前，他首次接触到这些家庭，后来发现他们携带paisa突变（以该地区人民的绰号命名）。他已开始联系数百名仍然健康的家庭成员。他已招募他们参与药物测试，这些药物将清除或阻止疾病早期过程中损害脑细胞的有毒蛋白质片段——淀粉样蛋白β肽的积聚。“这些家庭的贡献可能为治疗和预防早发性和晚发性阿尔茨海默病提供很多启示，”洛佩拉说。
在耗资1亿美元的临床试验中，该试验于2013年末开始治疗患者，并且是名为“阿尔茨海默病预防倡议 (API)”的更广泛努力的一部分，大约40岁的健康、携带突变的家庭成员正在接受由基因泰克公司生产的名为克仑巴珠单抗的抗淀粉样蛋白药物。除了基因泰克公司，凤凰城的班纳阿尔茨海默病研究所也在发挥关键作用——美国国立卫生研究院也为该项目提供了重要资金。哥伦比亚的试验也补充了现在开始启动的许多独立试验，这些试验在症状出现之前使用药物治疗患者。
该试验将评估，如果在携带该基因的家庭成员的平均诊断年龄前七年给药，治疗是否可以延缓或阻止疾病不可阻挡的无声进展。 除了测试特定疗法外，哥伦比亚试验的设计者还计划观察跟踪阿尔茨海默病特异性生物标志物是否可以表明实验性治疗是否有效。（生物标志物是一种可测量的指标——例如特定蛋白质的浓度——它会随着疾病的进展或消退而变化。） 一组可靠的生物标志物将使药物研究人员和护理患者的临床医生能够相对快速地评估治疗的成功，通过测量此类无声基准的变化，而不是必须等待评估明显症状。 API在班纳的赞助下，还在美国开展了一组类似的试验，对象是由两个基因变异APOE e4拷贝的携带者组成的美国人群，该基因变异增加了对阿尔茨海默病的易感性，尽管携带者不能保证会患上该疾病。
API将作为基于生物标志物的阿尔茨海默病预防试验变得普遍的典范。 证明一种药物可以预防疾病比确定它对已经生病的患者是否有效需要更长的时间和更高的成本。
借助一组生物标志物，制药公司可以测试药物是否会改变淀粉样蛋白或其他生物标志物的水平，就像医生测试胆固醇水平以衡量他汀类药物是否有助于预防心脏病一样。“我们需要推进症状前治疗。 否则我们可能会失去整整一代人，”班纳阿尔茨海默病研究所执行主任埃里克·M·雷曼说，他与同事皮埃尔·N·塔里奥特共同发起了API。
预防试验的挑战仍然很大：在尚未出现症状的患者中，不可避免的药物副作用带来的缺点更难与潜在益处权衡。 此外，没有人可以预测对家族性阿尔茨海默病有帮助的药物是否也适用于缺乏导致早发性疾病的特定基因突变的患者。 但是，寻找新疗法的紧迫性和数十亿美元药物的诱惑为预防策略带来了动力。 鉴于一波又一波的药物失败，制药公司已开始意识到，在症状出现之前进行临床试验可能是找到有效疗法的唯一途径。
一些阿尔茨海默病疗法确实存在，但它们对延缓疾病进展的作用甚微。 一种真正的疾病修饰疗法将满足患者的巨大需求。 统计学家预测，到本世纪中叶，全球阿尔茨海默病患病率将几乎翻两番，达到1.07亿。 即使将疾病发病延迟五年的治疗也将使死于该疾病的人数减半。
在你的大脑中
十年前被认为是不切实际的幻想的基于生物标志物的阿尔茨海默病预防试验可能会实现，因为成像和其他技术现在在世界各地蓬勃发展，可以跟踪生物标志物以揭示潜在疾病过程的性质。 自2004年以来，美国的阿尔茨海默病神经影像学倡议 (ADNI) 是制药公司、学术界和美国国立卫生研究院之间的合作，一直在开发更好地评估在患有该疾病的个体中测试的药物有效性的方法，这一目标迅速扩展到关注实际诊断做出之前的时间内发生的事情。
该领域的一份有趣的进展报告于2010年发布，当时ADNI内部研究可以使用磁共振成像检测到的生物标志物的小组负责人克利福德·R·杰克描述了一个疾病可能如何进展的模型，并将其与似乎能够跟踪这种病理学的生物标志物配对。 杰克在Alzforum的网络研讨会上向100多名在线观众介绍了他的工作，该研讨会也发表在一篇技术论文中，其中包括该领域的许多领先研究人员。 Alzforum由前大众科学编辑琼·基诺什塔共同创立，是交流思想的场所、研究信息库，也是任何地方关于阿尔茨海默病研究的最深入的新闻来源。
在网络研讨会上，杰克指出，生物标志物测量表明，疾病过程在允许做出诊断的明确症状出现前几年就开始了。 在此期间（估计范围为五年到二十年），一种特定类型的淀粉样蛋白肽开始在大脑细胞外聚集并损害神经元之间的接触点——突触。 一种放射性示踪分子，例如匹兹堡显像剂B (PIB)，可以与患者大脑中的淀粉样蛋白结合，然后使用正电子发射断层扫描 (PET) 进行成像。 缩写为PIB-PET的成像技术表明，这种聚集过程在明确症状出现之前开始趋于平稳。
之后，但在诊断之前，一类称为tau的蛋白质（通常有助于为神经元提供结构支持）从细胞的支架上脱离并凝结成缠结，在细胞内部造成严重破坏。 tau蛋白的积聚可以通过检查脑脊液样本来检测。 该测试还可以检查淀粉样蛋白β的水平是否降低，因为肽从液体中去除以在大脑中形成沉积物。 淀粉样蛋白β水平降低和脑脊液中tau蛋白增加共同发出疾病过程正在进展的强烈信号。
在一个人被诊断出患有阿尔茨海默病前一到四年，会进入一个称为轻度认知障碍的阶段。 它的特征是症状范围从记忆力衰退到决策能力差。 轻度认知障碍可能是由阿尔茨海默病以外的其他原因引起的，但在那些正在走向阿尔茨海默病痴呆症的人中，轻度认知障碍的发生是因为某些脑区的神经元受损或死亡——这种损失随着时间的推移而加速。（如果记忆问题是主要症状，患者通常会发展为阿尔茨海默病。） 这个阶段可以用一种称为体积MRI的成像形式来跟踪，它可以测量神经元死亡导致的大脑萎缩。 包括淀粉样蛋白的早期积聚在内的级联事件会扰乱细胞代谢，并且可以使用一种PET形式——氟脱氧葡萄糖-PET (FDG-PET) 来监测，它可以衡量神经元的代谢状态。
但是患者会好转吗？
将生物标志物用作预防临床试验的基础，对制药公司和监管机构都构成了一系列挑战——并且构成了推进API和其他预防工作的障碍。 为了获得批准，阿尔茨海默病药物需要表明它比安慰剂更能为患者提供认知益处（在记忆力、语言或相关测量方面）。
如果在预防研究中跟踪生物标志物而不是症状，研究人员需要确保测量结果真正预示受试者是否可能患上痴呆症。 例如，尽管大量证据表明淀粉样蛋白β有助于疾病发展，但研究人员尚不知道改变淀粉样蛋白β水平是否最终会预防痴呆症。
事实上，在一项早期淀粉样蛋白疗法试验中，一些患者的肽水平降低了，但几乎没有证据表明认知能力有所提高。 “我们担心我们可能有一种药物，它会以我们预测的方式影响标志物，但它不会影响患者的临床表现，”食品和药物管理局神经病学产品部门前主管罗素·卡茨说。 “换句话说，他们的疾病继续进展，他们没有任何好转。” 卡茨说，将生物标志物纳入临床试验的更好方法是首先证明降低淀粉样蛋白或其他生物标志物的水平有益于患有轻度认知障碍或新诊断出患有阿尔茨海默病的患者，然后再尝试在没有症状的人中使用生物标志物。 “在我看来，最好的方法是从有症状的患者开始，也许是非常非常早期的患者，然后再倒退，”卡茨说。
但是哥伦比亚预防试验的研究人员声称，他们可能已经能够使用生物标志物来检测记忆力的细微变化，从而减轻卡茨的担忧。 雷曼引用了他所在小组的工作，这可能为帮助缓解监管机构的担忧提供另一种方法。 在该研究中，APOE e4基因变异的携带者在任何认知缺陷变得明显之前的许多年里，在心理测试中显示出记忆力得分的轻微下降。 雷曼说，这种敏感程度意味着在预防试验中应用认知测试以及生物标志物测量可能足以表明，例如，随着淀粉样蛋白水平的下降，避免痴呆症的前景是否真的有所改善。
一些公司已经在尝试更好地理解如何使用生物标志物。 仅针对更有可能被诊断出患有阿尔茨海默病的患者的能力可能有助于评估药物是否真的有效，如果试验包括几乎没有患病机会的参与者，结果将不太明确。 随着预防研究变得越来越复杂，干预措施可能会更早开始，从病理蛋白质首次出现开始，这标志着最终诊断为痴呆症的无情进展的开始。