1993年2月，在耶鲁大学一个寒冷、灰蒙蒙的星期六早上，癌症生物学家约翰·帕维莱克没有像往常一样只是阅读他实验室发表在癌症杂志上的文章，然后匆匆略过其余内容——癌症是一个非常广泛的领域，有很多东西要读——而是抽出时间读完了整期杂志。这个简单的决定改变了他的研究方向，转向对这种疾病最致命方面的争议性解释——即，为什么癌症会扩散。
该期杂志刊登了三位捷克医生的一封信，询问肿瘤细胞和白细胞的融合是否会导致癌症扩散或转移。当时，帕维莱克也在阅读进化生物学家琳恩·马古利斯的书，琳恩·马古利斯率先提出了地球上的生命被古代细胞相互吞噬和融合，形成具有更好生存机会的杂交体而彻底改变的观点。“我真的对这种联系感到兴奋，”他回忆道。“既然进化中存在杂交的先例，为什么癌症中就不能有呢？”
在过去的15年中，帕维莱克和他的同事们已经证明，癌细胞可以与白细胞融合，并在实验动物中变得高度转移。现在他们正在人类身上寻找同样的活动。癌症死亡的主要原因是转移——只要肿瘤没有转移到重要器官，通常是可以治疗的。因此，如果研究表明这种杂交体有助于癌症扩散，那么它可能会为对抗癌症开辟新的途径。正如帕维莱克所说：“你必须知道转移是如何开始的，才能正确地对抗它。”
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但令人恼火的是，关于是什么导致癌症扩散的知识却很少。解释转移细胞所拥有的能力——从原始肿瘤中脱离出来，迁移经过其他细胞，通过淋巴或血管在体内游走，侵入组织并生长——将需要了解细胞之间是如何相互作用的。“我们还没有好的生物学工具来研究不同细胞类型和器官之间的相互作用，”约翰·霍普金斯大学的癌症遗传学家伯特·沃格尔斯坦解释说。
关于转移起源的一种理论是，一个或几个基因的突变导致肿瘤细胞获得迁移能力。另一种观点认为，不需要特定的突变——相反，癌细胞最终会积累异常数量的染色体，这些染色体会破坏阻止任何正常细胞转移的约束。在帕维莱克看来，这些理论无法解释癌细胞如何以正确的顺序获得正确的基因变化，从而成功扩散。
相反，66岁的帕维莱克认为，癌细胞在与被称为巨噬细胞的白细胞融合后会扩散。与转移细胞一样，巨噬细胞可以四处游走并渗透到身体的大部分部位，并且天然对有毒药物具有抵抗力。“转移与普通癌症非常不同，对我来说几乎就像叠加在先前存在的癌细胞上的一种新疾病——也许癌细胞通过与白细胞杂交一次性继承了所有这些特征，”帕维莱克推测道。此外，巨噬细胞经常吞噬细菌和不健康的细胞——它们有时可能会与肿瘤细胞融合而不是摧毁它们，就像古代细胞曾经结合在一起形成十亿年前的共生关系一样，他推断。
在他们的第一个实验中，帕维莱克和他的同事们取出一种已知仅具有弱转移性的鼠黑色素瘤细胞株，并通过将它们暴露于聚乙二醇（可以溶解细胞膜）中，将它们与鼠巨噬细胞融合。他们将这些杂交体植入大约5000只小鼠体内。“这些是耗时四年的大规模实验，我们只是凭着信念在进行，”帕维莱克回忆道。结果令人震惊——大约55%的杂交细胞被证明“真的，真的很致命，非常容易转移”，他宣称，相比之下，黑色素瘤细胞彼此融合——没有一个变成转移性的。“我确信我们找到了重要的东西。”
帕维莱克和他的同事们还发现了转移细胞和巨噬细胞之间的分子相似性，例如与运动相关的基因的激活。此外，他们发现这些癌细胞显然产生称为自噬体的细胞器，细胞可以用它来消化自身的大块部分。巨噬细胞经常产生自噬体作为在移动时自我吞噬的一种手段，癌细胞也可能这样做。
帕维莱克并不是第一个被融合理论吸引的科学家。该理论最早的倡导者是德国病理学家奥托·艾歇尔，他在1911年提出了该理论。大约50年后，由于实验表明植入的肿瘤细胞可以自发地与实验动物的细胞融合并扩散，该理论再次复兴。然而，大约在1980年代中期，人们的兴趣开始消退。大卫·戈尔登伯格曾进行过其中一些研究，现在是新泽西州贝尔维尔州立癌症中心的总裁，他认为，人们的注意力减弱是因为尽管科学家可以看到外来细胞和宿主细胞的杂交体，但当时的工具无法证明这种融合实际上发生在自然环境中。毕竟，如果融合发生在癌症患者身上，肿瘤细胞和巨噬细胞在基因上几乎完全相同，因此很难证明转移细胞是杂交体。
但现在帕维莱克认为，技术已经赶上来了，证据在于接受骨髓移植的癌症患者。放射疗法和化学疗法会杀死骨髓，而骨髓为身体提供白细胞。捐赠的骨髓自然会在基因上与患者不同，因此有可能看到宿主的肿瘤细胞是否与来自捐赠者的巨噬细胞融合。
到目前为止，帕维莱克和他的同事们已经找到了两个可能的例子。其中一个例子是，一名O型血男孩接受了他A型血哥哥的骨髓移植，当骨髓接受者后来患上肾癌时，科学家们发现肿瘤细胞具有A型血。在另一个例子中，一位接受了儿子骨髓移植的妇女后来患上肾癌，新肿瘤中含有带有男性Y染色体的细胞。然而，在这两个人类例子中，研究人员都无法证实这些细胞包含宿主的基因组。因此，这些细胞有可能不是杂交体，而只是来自捐赠者。在未来的样本中，帕维莱克希望使用法医DNA分析技术，可以检测同一细胞中来自宿主和捐赠者的基因。
斯坦福大学的干细胞生物学家欧文·韦斯曼警告说，任何寻找杂交体的研究都极易出错。“我一遍又一遍地看到这种情况——当你认为你看到了杂交体时，结果几乎总是有一个细胞附着在另一个细胞上或非常靠近它。”（帕维莱克坚持认为研究人员注意确保没有犯这种错误。）
韦斯曼还引用了其他研究，这些研究表明，当肿瘤细胞与正常细胞融合时，杂交体实际上癌变性更低，而不是更高，显然是因为健康DNA的注入有助于抑制恶性活动。帕维莱克认为，使用的细胞类型可能部分解释了这种差异——与白细胞的融合显示出增强的恶性程度，而诸如上皮细胞之类的细胞类型可以抑制肿瘤。
但即使帕维莱克证明融合细胞变得转移，沃格尔斯坦说，研究人员仍然必须看看这些杂交体是否占转移的很大一部分，或者其他机制是否会触发大多数扩散性癌症。
如果帕维莱克是对的，研究人员将有新的方法来对抗癌症。例如，他们可以致力于开发基于抗体的药物，这些抗体攻击可能具有独特化学特征的融合细胞，或者设计阻止与细胞融合相关的分子的疗法。“即使他是错的，”沃格尔斯坦评论道，“对非常规想法的追求通常会导致新的见解。”
与此同时，帕维莱克的工作启发了其他实验室——75位科学家参加了2007年10月在瑞典举行的第一次细胞融合与癌症会议，帕维莱克是其中的一位特邀演讲者。杂交理论似乎正在再次传播。
注：本文最初的标题为“致命融合理论”。