研究人员上个月报告称，一种廉价且广泛使用的药丸在一项针对患有轻度新冠症状但并发症高风险人群的大型研究中，显著降低了住院和死亡率。它是唯一现有的口服药物，拥有来自多项随机新冠试验的有希望的同行评审数据，并且已被全球数百万人使用。这种药物是氟伏沙明，它在美国被批准用于治疗强迫症和抑郁症。那么，这种抗抑郁药是如何最终进入新冠治疗试验的呢？
“药物不知道其最初的适应症是什么，它们只是做它们所做的事情，而且它们通常不只做一件事，”圣路易斯华盛顿大学（WashU）的儿童精神病学家安吉拉·雷尔森说。雷尔森与她在 WashU 的精神病学同事埃里克·伦泽一起，去年进行了一项较小的随机试验，该试验表明氟伏沙明可以防止新感染新冠的患者病情恶化。
氟伏沙明最广为人知的是其对血清素的影响——血清素是一种与情绪和焦虑障碍相关的化学信使。但该药物还有其他分子靶点。其中之一是一种名为 sigma-1 受体的蛋白质，它调节炎症分子的释放，包括在重症新冠患者中会升级的几种炎症分子。在 2019 年的一项研究中，弗吉尼亚大学的科学家在小鼠身上化学诱导了脓毒症，这是一种危及生命的感染并发症。他们观察到，缺乏 sigma-1 受体的动物发生了严重的炎症，许多动物死亡。然而，在正常小鼠中，注射氟伏沙明可以使免疫过度反应平静下来，并帮助动物存活。
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这项研究引起了雷尔森的注意：在这些小鼠身上看到的相同的过度免疫反应是在她照顾的患有罕见遗传疾病——沃尔夫拉姆综合征——导致精神症状的儿童身上观察到的一个核心特征。当疫情来袭，并且有报道称一些新冠患者病情恶化是因为他们的炎症反应失控时，雷尔森回忆起小鼠研究，并想知道氟伏沙明是否也可以防止这些个体中的免疫反应失控。
她与伦泽讨论了测试氟伏沙明作为早期新冠治疗方法，他很感兴趣。事实上，许多现代精神健康药物都来自于对为不相关的原因（例如，对抗恶心，或治疗结核病等传染病）开发的药物的情绪和行为改善的偶然观察。因此，当雷尔森提出将氟伏沙明重新用作潜在的新冠治疗方法时，“我记得我说，‘嘿，你知道，我们精神药理学要归功于传染病领域，’”伦泽说。“在这件事上回报他们不是很好吗？”
奇怪的是，其他在疫情期间调整研究方向的人也聚集在 sigma-1 受体上。在一个引人注目的案例中，一个团队寻找阻断人类蛋白质和 SARS-CoV-2（导致新冠的病毒）蛋白质之间相互作用的药物。从这项系统分析中出现的两组药物之一，去年发表在Nature杂志上，是结合 sigma-1 受体的化合物。
安德烈亚·费凯特是一位肾脏病学家，也是 SigmaDrugs 的首席执行官，SigmaDrugs 是布达佩斯塞梅尔维斯大学的一家生物技术衍生公司，她使用氟伏沙明和其他靶向 sigma-1 受体的药物来保护大鼠免受肾脏疾病中的纤维化或组织瘢痕形成。她和她的同事们现在正在进行一项临床试验，以观察每天 200 毫克氟伏沙明是否可以预防中度疾病住院新冠患者的肺纤维化。最近，一项小型开放标签研究发现，与拒绝接受该药物的新冠 ICU 患者相比，接受该药物治疗两周的氟伏沙明降低了新冠 ICU 患者的死亡率，这表明氟伏沙明也可能帮助患有更晚期疾病的人。
其他研究人员已将注意力转向更广泛的抗抑郁药。在疫情早期，巴黎大学精神病学副教授、科伦丁·塞尔顿医院精神病医生尼古拉斯·霍特尔注意到了一些有趣的事情：精神疾病患者——甚至是老年患者——感染新冠的严重程度和频率都不如医院工作人员。他给他以前在纽约州的同事打电话，他们也注意到，尽管急诊室人满为患，但精神病患者却出奇地少。在 2020 年的春天，“我一直在想，什么可以解释这一点？”霍特尔说。
那时，科学家们正将过度炎症作为重症新冠的关键特征。事实证明，抑郁症患者体内的一些炎症蛋白水平很高，而这些炎症蛋白在新冠患者体内也会升高，并且许多抗抑郁药具有抗炎特性。霍特尔想知道，碰巧正在服用抗抑郁药的新冠患者是否会有更好的结果。
为了验证这一猜想，他的团队梳理了巴黎地区数十家医院的数据库，结果表明，确实，已住院的新冠患者，如果已经服用抗抑郁药，其插管或死亡风险降低了 44%。在另一项分析中，研究人员追踪了德国因新冠住院患者的合并症和结局，发现抑郁症是唯一与较低死亡几率相关的疾病。
然而，这些观察结果很难解释。在巴黎的研究中，几种——但不是全部——与更好的新冠结局相关的药物是选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI)。几种——但不是全部——激活了 sigma-1 受体。霍特尔和他的同事们感到困惑，为什么某些抗抑郁药似乎对新冠患者有帮助，而另一些抗抑郁药似乎几乎没有效果。去年 11 月，他收到了一封电子邮件，其中可能包含答案。
这条消息来自德国杜伊斯堡-埃森大学的分子生物学家埃里希·古尔宾斯。在邮件中，古尔宾斯描述了一篇他的团队即将发表的论文，该论文表明，巴黎医院中与新冠益处相关的五种抗抑郁药也阻止了 SARS-CoV-2 进入在实验室培养皿中培养的人鼻上皮细胞。这些药物有一些共同之处：它们抑制酸性鞘磷脂酶，这是一种生化途径中的关键酶，该途径将脂肪加工成可以帮助病毒进入细胞的形式。一些抗抑郁药是已知的数十种所谓 FIASMA（酸性鞘磷脂酶功能抑制剂）药物之一，这些药物可以阻断该途径。当霍特尔和他的同事再次搜查医院记录时，他们发现服用 FIASMA 药物（比抗抑郁药更广泛的药物类别）的患者，尽管通常年龄较大且患有更晚期疾病，但插管或死亡的几率较低。
目前尚不清楚氟伏沙明的新冠益处是否来自其与 sigma-1 受体的结合、其对酸性鞘磷脂酶的影响，还是这些和其他潜在机制的组合。有些人想知道氟伏沙明是否也可能通过直接抑制 SARS-CoV-2 来帮助治疗新冠——类似于最近由默克和辉瑞公司开发的口服药物，这些药物尚未获得在美国使用的授权。
密歇根大学医学院的计算药理学家马特·奥梅拉是Nature杂志上发表的人类病毒蛋白分析的作者之一，他认为小鼠脓毒症研究表明 sigma-1 受体是氟伏沙明对抗新冠的主要途径。奥梅拉说，通过表明临床相关浓度的氟伏沙明可以阻断活体动物的强烈炎症免疫反应，“这是非常强有力的证据，表明这是一种合理的机制。”
此外，他和他的同事们进行了实验室培养皿实验，在实验中，他们评估了混合了增加浓度的氟伏沙明的 SARS-CoV-2 感染细胞的生长情况。奥梅拉说，他们尚未公布的数据显示，即使在浓度高到对细胞有毒的情况下，氟伏沙明对病毒感染的影响也很小。
霍特尔和他的同事对抗抑郁药和 FIASMA 药物的研究提出了另一个问题：抗抑郁药氟西汀 (Prozac)——一种像氟伏沙明一样结合 sigma-1 受体的药物——在治疗新冠方面是否也有类似的益处？这将是一个有吸引力的可能性，因为氟西汀比氟伏沙明耐受性更好，处方也更广泛。如果靶向 sigma-1 受体是主要机制，一些人认为氟西汀不太可能对新冠有帮助，因为它与该受体的结合力比氟伏沙明弱约 10 倍。
氟西汀尚未在治疗新冠的随机试验中进行研究。但斯坦福大学和加州大学旧金山分校的研究人员即将发表一篇论文，该论文将报告他们对电子健康记录的分析，以寻找全国 80,000 多名患者中预先存在的氟西汀使用与新冠结局之间可能存在的联系。
在对关于抗抑郁药如何帮助对抗新冠的这些问题进行调查的同时，“实际上，我认为最有可能的[答案]是我们有不同机制的贡献，”霍特尔说。“我的意思是，我们知道，在生物学中，没有什么简单的。”