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莱贝尔在洛克菲勒大学的实验室正在进行研究，旨在更好地了解人类和实验动物的食物摄入行为、能量消耗和脂肪组织生物化学之间的关系。在为《大众科学》1996年8月刊研究“脂肪的挑战”的过程中，特约撰稿人 W. 韦特·吉布斯 与莱贝尔进行了长时间的对话。以下是他们对话的文字记录。
《大众科学》： 您和其他人最近的研究似乎为我们天生就具有某种基因预设的体重（所谓的设定点）的理论提供了支持。您能否总结一下支持这一观点的证据？莱贝尔： 相信人体体重存在设定点的原因是基于一些动物实验、一些流行病学研究和一些临床医学观察。动物观察是在 20 世纪 40 年代和 50 年代由一位实验生理学家进行的，他通过电解和刀切损伤操纵啮齿动物和一些高等哺乳动物的大脑，表明大脑的某些区域对动物的食欲和体重调节具有非常强大的影响。这些是著名的海瑟林顿和布兰森实验。
他们提出了一个有些简化的模型，其中大脑底部的下丘脑有两个中心：一个用于饱腹感，称为下丘脑腹内侧区（VMH）；另一个是饥饿区，位于其外侧，称为下丘脑外侧区。 [他们使用] 刀、电解技术或化学技术造成损伤，实际上消融了这些区域的神经元。他们表明，当你破坏 VMH 时，动物会变得摄食过多 [即，无法控制地进食] 并增加体重。然后在人们进行这些实验后意识到，真正被调节的不是食欲，而是体重。如果你取一只已经达到最大体重的 VMH 受损动物，然后让它禁食以减轻体重，它实际上会通过进食恢复到起始体重。因此，这并非永久性地改变了食物摄入量，因为这只动物在这个新的体重平台期并没有以它增重时的速度进食。它以与其较高体重保持一致的速度进食。随着他们改进这些实验，他们可以表明，如果你破坏 VMH 的一部分，你会部分达到最大程度的肥胖——你会看到对下丘脑损伤的剂量依赖性反应。
一旦动物达到它们将要达到的任何体重平台期，它们就会在代谢和行为意义上以与从未[VMH 损伤]的动物完全相同的方式来捍卫该体重。这就是设定点概念的由来，并且有许多实验生理学家确立了这样一种观念，即这些中心所做的不是调节食欲本身，而是试图将动物保持在一定的体脂水平。食物摄入显然必须发生才能让动物增加体脂——动物不能进行光合作用或其他类似的事情。但这种行为是为了更原始的生物变量服务，即体脂。
这具有有趣的意义。当时有人指出，食欲在当时一直被认为是纯粹的行为表型，实际上是一种为某些更近端调节过程服务的表型：在本例中，是体脂含量的调节。如果你这样想，那是在看待食欲和食物摄入方式上的一次重大转变。历史的道路上出现了一个岔路口。现在有一群人追求食物摄入的生理和代谢方面。与此同时，精神分析学派开始将此视为某种行为，这符合旧模型，即行为与躯体隔离——他们想要建立某种笛卡尔二元论。
我认为海瑟林顿和布兰森在一个非常重要的方面将食物摄入和能量消耗的生物学指向了代谢和生理学领域，而不是将精力放在将身心分离上。就该领域的[知识]历史而言，这非常重要。
以此为背景，现在你有一系列非常有趣的流行病学观察，它们长期观察人体体重，例如弗雷明汉研究（该研究的主要目的不是研究体脂，而是研究心血管风险因素），并发现超过 30 年——例如在 25 岁到 55 岁之间——平均实际体重增加约为 20 磅。有些人看到这一点后说，“天哪，体重增加了很多。”但是，如果你计算出成年人每年平均摄入 90 万到 100 万卡路里，并计算出额外 20 磅的能量成本——换句话说，是体内储存分子的焓——你实际上会得到一个计算结果，表明在这 30 年期间，误差，即正平衡，约为千分之一。[实际数字约为 0.3%——编者注。] 换句话说，摄入卡路里的千分之一实际上被储存起来。但 99.9% 被消耗掉了。
如果你这样想，这种程度的控制或平衡是非同寻常的。真正的问题不是“你增加了多少体重？”，而是“体重增加发生的能量摄入的分母是什么？”因此，当你这样思考时，你就会得出结论，可能确实存在某种调节机制，正如那些动物实验所表明的那样，这种机制也可能在调节人体体重或体脂含量。
然后还有一项医学观察，即在某些情况下——要么是神经外科医生对大脑的某些部位进行手术，要么是[大脑]损伤是由各种创伤造成的——你实际上可以在人体中发现与啮齿动物实验产生的损伤同源的情况。例如，在人类中，你可能会在进行某些类型肿瘤的手术时意外地损伤下丘脑腹内侧区，而你会得到一个摄食过多、非常肥胖的人，然后他会以与受伤的啮齿动物几乎相同的方式保持较高的体重。
因此，这种观察，加上流行病学研究，再次指向了这样一种观点，即人类和啮齿动物之间的生理机能可能非常相似。关于人体体重的奇迹不是人们在 30 年内增加了 20 磅，而是考虑到我们所处的环境（该环境促进能量摄入，但并不特别促进能量消耗——也就是说，不需要大量的体力活动），这已经是他们增加的全部体重了。
然后还有最后一组临床观察。减肥产业或体重控制产业——无论是[药物]还是减肥书、体重观察者、任何这些商业机构——都做了很多重复业务。例如，如果肥胖的治疗像阑尾切除术一样，你去看了医生，切除了阑尾，就结束了，那么我们听到的就是人们去了某个地方，接受了肥胖治疗，而且再也没有复发过。但这绝对不是事实。事实上，当你查看这些数字时——而且这些数字很难获得，因为由于多种原因，许多商业企业不一定想公开这些数字——在被认为是成功的减肥之后，肥胖的复发率可能超过 95%。这可以从多种方式来解释，但在这一过程的生物学图景的背景下，它告诉你的是，通过饮食管理这种权宜之计，将个体从[稳定的体重水平]中扰乱出来并不容易。
有一点没有得到充分认识，那就是减肥本身——即实际降低体重的能力——并不是一个特别困难的问题。如果你让人类进行 800 卡路里或 1000 卡路里的饮食，他们就会减肥。似乎没有大量的人对 1000 卡路里的饮食有奇怪的反应——比如他们不减肥。这些更多的是传闻轶事，当在正式研究范式中进行测试时，这些传闻轶事站不住脚。换句话说，没有人完全抗拒减肥。但绝大多数人类的特征是，他们非常抗拒将体重维持在低于他们“正常”体重的水平。
继续这个历史，大约在 1986 年，基于那些动物和人类观察，表明可能存在设定点，并且它可能位于大脑中，我们研究了一些其他的动物肥胖模型，这些模型不是由脑损伤或化学损伤引起的，而是由突变引起的——即遗传因素。
当时描述了小鼠的五种突变和大鼠的两种突变。除一种外，所有突变均为常染色体隐性突变。其中一些突变导致这些动物出现的情况非常类似于下丘脑无法将体重调节到正常水平的动物：这就是 ob/db 二元组，可以这么说，ob 是（现在众所周知）六号染色体上的突变，db 是四号染色体上的突变。关于这些动物的有趣之处在于，它们在相同的遗传背景下，表型几乎完全相同。因此，在遗传意义上，在 black-6J 背景[品系]上植入的 ob 突变和 db 突变看起来完全相同。这使得道格·科尔曼在 20 世纪 60 年代提出，ob 编码大脑的信号。[该信号] 可能在循环系统中，因为他做了一些联体共生研究，他在研究中对外科手术连接的动物进行了研究。db 是该信号的受体。这种 ob 是一种分泌蛋白，db 是其受体的概念，与所有这些其他观察结果完全吻合，这些观察结果表明，动物根据大脑中某些中央设定点机制以及一些指示体内有多少脂肪的信号来调节其体重。ob 基因似乎是信号的突变体，db 基因似乎是受体的突变体，因为这些动物看起来彼此完全相同。并且将 db 动物[手术连接]到正常动物实际上会导致正常动物减少食物摄入并饿死。
你可以做的另一件事是取一只小鼠或大鼠并损伤下丘脑，然后将受伤的动物[手术连接]到正常动物，正常动物会饿死。这表明机械或化学损伤已经破坏了受体，并且配体 [即，ob 信号] 在循环系统中非常高，穿过[手术]连接处。科尔曼的实验都与该模型相符：脂肪组织正在发出一个信号，该信号在大脑中被接收，ob 可能是分泌蛋白，db 可能是其受体。
这就是弗里德曼和我开始克隆这两种突变[ob 和 db 突变品系]的项目的原因。它们符合体重很可能受到调节、很可能存在下丘脑中心编码动物设定点以及这些突变代表该系统中两个关键组成部分（信号和受体）的中断的范式。《大众科学》： 你们是什么时候开始这些实验的？
莱贝尔： 这两个项目都是在 1986 年开始的。我们采取的方法是根据基因在基因组中的位置来克隆基因，而不是根据它们的生理产物来克隆，尽管它们是根据生理学选择的。在当时，这是一种有趣的方法。
我们知道这些动物很可能掌握着调节体重的信号系统的一些秘密。与此同时，我们开始进行实验，以研究人类对体重扰动的反应——但不是以非正式地治疗肥胖患者的方式进行，看看你是否能让他们减肥，然后再用一些粗略的代谢研究来观察他们。
我们在一个非常受控的环境中进行了以下实验，以检验这样一种假设，即肥胖个体和瘦个体，作为体重正常的成年人，在代谢方面对体重扰动的反应方式将完全相同。这是由设定点、遗传动物模型和损伤实验的思想预测的。如果我们对动物系统中系统的工作方式是正确的，并且我们对设定点是正确的，那么论点是，肥胖者将以与瘦人相同的方式在代谢意义上捍卫他们的体重，因为肥胖者的身体表现得好像他们处于“正常”体重一样。
在人体中进行的实验包括测试光谱两端的防御机制。体重正常的肥胖者通过过度喂养被迫增加 10% 的体重，并通过 10%、20% 和 30% 的递减幅度降低体重。这些患者在整个研究期间都住在这家医院[洛克菲勒大学医院]。任何患者在这里完成这些研究的最短时间约为 110 天。最长时间略微超过两年——持续住院在该临床研究中心。我所知的任何其他环境中都无法进行这些实验。《大众科学》： 你们是如何让瘦患者自愿住院这么长时间的？
莱贝尔： 110 天是三到四个月。我们通常招募既想参与临床研究又想学习一些分子生物学或生理学的学生。我们让他们入住医院的三楼，在他们参与这些研究期间，他们住在那里，但在该实验室工作。我们的一名学生实际上休学一年来做这项研究。他大部分时间，在不接受研究时，都花在做实验室研究上。他正在绘制一些导致人类肥胖的小鼠基因的图谱。
《大众科学》： 但是他吃的所有食物都是在这里吃的吗？
莱贝尔： 是的，事实上，他在我们研究他的新陈代谢期间吃的所有食物都是我们在这里制作的液态配方饮食。它是精确配制的，其热量含量由弹式量热法定期检查，因为我们需要准确知道维持某人体重在约 45 天的时间段内需要多少卡路里。
在每个体重平台期结束时，我们都会对个体的能量代谢进行非常深入的研究。这些研究包括保持他们的体重在约 30 天的时间段内恒定需要多少卡路里。如果你知道一个人摄入了多少卡路里，并且你知道他们的体重绝对稳定，那么这会在 45 天的时间段内准确地告诉你他们的身体使用了多少卡路里。《大众科学》： 人们排泄的营养物质的量没有差异吗？
莱贝尔： 这是一个有趣的问题，我们实际上已经通过收集所有这些患者在进行这项研究的八天期间的粪便产生量来研究过这一点。无论你处于哪个平台期，这些卡路里的吸收量都没有显着变化。当你听到这项研究的结果时，你可能会认为，如果一个人的体重增加 10%，他们会在粪便中损失更多的卡路里。但这根本不是真的。
《大众科学》： 那么每个人的消化系统都具有基本相同的效率吗？
莱贝尔： 是的。肥胖或不肥胖不是食物吸收变异的结果。我绝对可以向你保证这一点，因为我以非常艰难的方式完成了实验。这种可能性被排除了。
在这些体重稳定期结束时，我们对这些患者进行的研究确实非常特殊。我们使用重水同位素。在这里，我们给患者喝两种水同位素。它们不具有放射性；它们只是原子核中具有不同数量的中子，因此可以通过质谱分析法分离。我们给他们氘水[也称为重水]和 O18 水。因此，一种在氢上标记，另一种在氧上标记。
有趣的是，当你给某人喝这样的水时，氘会从体内排出，这由个体中的水更新率决定。O18 与二氧化碳处于平衡状态，因此 O18 通过两种机制排出：首先是通过正常的水平衡，通过蒸发、出汗和尿液，但也通过呼吸排出。这两个衰减曲线之间的差异（O18 排出速度更快），我们通过每天从这些患者身上获取尿液持续 10 天来获得这些曲线——该差距与该个体中的二氧化碳生成量成正比。通过这样做，我们可以计算出这个人 10 天内产生了多少二氧化碳。知道这一点，并且知道所谓的膳食商是多少——换句话说，他们饮食中碳水化合物与脂肪的比率是多少——你可以反向计算出用于产生该量二氧化碳的氧气量。因此，通过一些简单的代数，使用二氧化碳排泄率，你实际上可以计算出他们的身体在氧化代谢过程中使用了多少氧气。这是一个非常关键的数字，因为它告诉你他们消耗了多少能量。氧气消耗量可以立即转换为卡路里。
因此，我们通过计算保持他们体重绝对稳定所需的卡路里量来测量热量消耗，并通过使用这种使用质谱分析法的双标记水排泄技术来检查该数字。这非常昂贵：进行这样一项研究的同位素成本约为 500 美元，不包括光谱分析。
然后我们对个体进行身体成分测量——身体中有多少脂肪——使用不同的技术。我们在空气中称重，然后在水中称重，使用阿基米德原理。我们使用低能量 X 射线对身体进行扫描。我们还通过同位素分布进行测量，因为当我们施用标记水时，它会分布在身体的水空间中，而不是脂肪中。因此，通过观察水的分配，我们可以获得另一种身体成分测量方法。因此，我们在这些体重稳定期结束时非常仔细地记录这些人体内的脂肪量。
然后我们让他们进行一系列代谢研究：观察他们如何代谢葡萄糖，胰腺产生多少胰岛素，甲状腺激素在做什么，儿茶酚胺在做什么——换句话说，他们产生多少肾上腺素和去甲肾上腺素——以及他们产生多少多巴胺。
我们还使用多种技术来研究自主神经系统。我们使用一种称为频谱分析的技术，你可以在其中解卷积心率，还可以使用药物阻断技术，我们在其中给予足以完全阻断自主神经系统一个分支活性的阿托品和艾司莫洛尔剂量。然后通过研究这些人的心率，我们实际上可以判断出他们的交感神经或副交感神经系统是否由于体重变化而被加强或减弱。自主神经系统非常有趣，因为在动物模型中，已证明 ob 和 db 基因会影响食物摄入和自主神经系统。
最后，这些人接受一系列运动生理学测量。我们观察骨骼肌如何将能量转化为功。这样做的原因是，同样在动物中，有证据表明 ob 和 db 突变体的体力活动减少和体力活动中的能量消耗减少。我们想知道我们是否在人类中看到骨骼肌将脂肪酸和葡萄糖转化为机械功的能力发生相关变化。这是通过自行车里程表和跑步机完成的，也是通过将一块大肌肉放入核磁共振 (NMR) 设备中完成的。将腿放入非常强大的高特斯拉磁体中，以观察磷酸肌酸、ATP 和无机磷酸盐中高能磷酸盐的 NMR 谱。通过调整接收器，你实际上可以观察磷酸肌酸（肌肉中的一种高能储存形式）转变为无机磷酸盐时的量变化。这表明在给定量的肌肉活动过程中消耗的高能磷酸盐量。肌肉活动是通过让他们以固定速率和一定阻力踩踏板来测量的。因此，我们实际上可以观察骨骼肌将高能磷酸盐转化为机械功的效率。
你可以看到我们想要做什么：我们试图将能量消耗分解为所有组成部分。因此，除了所有这些其他研究之外，我们还测量患者在静息状态下的能量消耗。我们在他们的头部上方放置一个头罩，并测量他们在静息状态下的氧气消耗率。我们测量他们在摄入固定数量的卡路里时发生的能量消耗——这称为食物热效应。摄入需要一定的能量才能将[消化]食物产生的分子取出，并将其储存起来或用于即时能量需求。
在完成所有这些研究后，我们可以告诉你，对于每个人，他们在静息时使用了多少能量，食物热效应使用了多少能量，该人的体力活动能量成本是多少，个体将化学能转化为体力劳动的效率是多少。这些对于恰好获得能量平衡至关重要。
当你进行这些研究时，你会发现，当你强迫一个人的体重增加 10% 时，他们需要更多的能量来维持更高的体重，这超出了你根据他们正常体重时的需求所能预测的水平。我们从身体成分研究中知道他们有多少代谢质量。如果我知道你的瘦体重是多少，我可以非常精确地预测你在[稳定体重]下的能量消耗。《大众科学》： 你拥有的脂肪组织量与此无关吗？
莱贝尔： 并非无关，只是如果你有大量的脂肪组织，那么携带它需要更多的能量。从这个意义上说，它就像一个背包。但它本身并不消耗太多能量——脂肪组织储存能量，但不消耗太多能量。从这个意义上说，它是一种非常好的存储设备。我的意思是，你不想拥有一个既使用汽油又使用汽油的油箱；那样你的油耗会非常糟糕。
你可以通过了解一个人的瘦体重和他们的体力活动来解释人体中几乎所有的能量消耗。因此，我们发现体重增加会导致个体消耗比你根据他们新的瘦体重所能预测的更多的能量。换句话说，他们实际上落在了他们正常体重时的回归线之上。这种增加量大约比你预测的水平高出 15% 左右。
你可能会说，“好吧，15%，这不算太多。”但是，当你考虑到千分之一是长期以来估计的平衡程度时，15% 已经很多了。这意味着，除非这个人能够多吃 15% 的食物，或者将体力活动减少 15%，否则他们将恢复到起始体重。事实上，在我们进行这项实验的所有情况下，实验次数肯定超过 40 次，个体都会恢复到他们的起始体重。肥胖者不会停留在那里，瘦人也不会停留在那里；他们都会回来。
肥胖者的反应与瘦个体的反应完全相同。换句话说，如果你强迫一个肥胖者增加 10% 的体重，他们与瘦个体具有相同的能量需求增加量。顺便说一句，如果你观察瘦人和肥胖者在他们正常体重时的能量需求，他们都恰好位于同一条回归线上。肥胖者和瘦人在能量需求方面没有差异。
关于肥胖的神话之一是，肥胖者可以在不摄入任何额外食物的情况下维持大量的体脂。这不是真的。肥胖者实际上比正常体重的人拥有更多的瘦组织。肥胖者增加的体重中，大约 30% 通常是瘦体重。
在正常体重下，如果你观察每单位瘦体重的能量需求，瘦个体和肥胖个体之间没有差异。这是一个非常重要的观察结果。这是表明瘦人和肥胖者在正常体重时的基本代谢状态方面确实没有差异的要点之一。《大众科学》： 能量消耗随体重增加的程度有多大的异质性？有些人将其能量消耗增加 15%，而另一些人则增加 2% 吗？
莱贝尔： 存在一定程度的异质性。但它并没有那么大，尽管你偶尔会看到一些人在体重增加时能量消耗几乎没有增加。为什么体重发生这种变化的人没有增加能量消耗是一个非常有趣的问题。这可能表明，在他们之前的体重下，他们可能略低于他们“应该”达到的水平。你永远无法确定人们是否一直将体重保持在略低的水平，或者可能是由于环境因素，体重略高于他们的设定点“想要”他们达到的水平。因此，当我们扰乱他们的体重时，我们可能会使他们更接近他们“应该”达到的水平。
某人设定点的一种定义是，任何体重都能使他们恰好位于[瘦体重与能量消耗]的回归线上。存在一些变异，但我不知道这是否是由于系统中的噪声以及我们无法足够精确地测量表型——这可能是一部分原因——或者是否可能有人在研究开始时在生物学上没有完全达到他们的设定点想要他们达到的水平。《大众科学》： 这种关系或多或少是线性的吗：当你让人体重下降 10% 时，他们的能量消耗会下降一定量，然后当他们体重下降 20% 时，能量消耗会减少两倍那么多，等等吗？
RL： 不。那是另一个非常有趣的观点。当一个人的体重下降 10% 时，无论是精瘦还是肥胖，他们的能量消耗都会减少 15% 左右。如果你让他们下降 20%，能量消耗也不会再减少更多了。所以看起来，无论这种防御机制是什么，如果你想从目的论的角度来看待它，它都会很早就启动：10% 就足以将其引发出来。我们不知道 5% 是否会引发，因为我们从未测试过如此小的体重增加。但是，如果让他们下降 20%、30% 甚至高达 50%，[能量消耗] 也不会进一步减少。
SA： 所以它的功能有点像一个开关。
RL： 正确。就好像一旦这个东西被触发，你就会得到充分的代谢补偿。
这是如何发生的呢？一部分是由于静息能量消耗的变化。但大部分变化发生在体力活动的能量消耗中。这是我们现在非常感兴趣的领域。我们正在试图弄清楚体重变化的机制，这种机制不仅会导致静息能量消耗的改变，还会导致体力活动能量消耗的改变。肌肉或自主神经系统对骨骼肌的供应是否发生了某些变化，从而影响了血流？我们现在正在通过各种技术研究肌肉纤维类型、肌肉酶含量以及所有这些自主神经活动和肌肉将化学能转化为物理活动的效率。
与此同时，我们也在研究瘦素水平的变化。该模型预测，当体重发生改变时，至少在一定程度上会发生改变的是身体脂肪。我们知道这一点，并且可以很容易地记录下这种变化。所以现在关键问题之一是：你能在血液中瘦素的浓度中看到任何可能指向静息能量消耗变化机制，甚至指向骨骼肌工作效率的线索吗？你可能会预测的一件事是，也许瘦素对静息能量消耗和体力活动期间的能量消耗的某些方面有影响。
显然，这是一个主要的信号——它可能不是唯一的信号，但它显然是从脂肪到大脑的信号。我认为这方面的证据非常令人信服。
现在我们真正想做的是将人类生理学降低到分子机制的水平。我们正在通过两种方式来实现这一点。我们正在研究体重变化对瘦素代谢等方面的影响。但是……好吧，让我稍微倒退一下。
肥胖的人，在肥胖时，不会显示导致他们肥胖的代谢指纹。当我们研究一个肥胖的人，当他们肥胖时，他们的代谢看起来真的就像一个精瘦的人，只是他们体型更大。一种有趣的观察方式是问：一个曾经肥胖的人——或者一个正常人在体重下降时——有什么不同？嗯，我们现在知道他们的能量消耗低于你的预期。我们也知道他们非常不舒服。人们抱怨他们感到寒冷，他们感到饥饿——不正常。总是发生的情况是，肥胖者和精瘦者都会反弹回升到他们最初的体重。我们现在知道其机制是什么，至少从能量的角度来看是这样：他们的能量消耗比他们需要的少 15%，他们无法舒适地无限期地将食物摄入量减少 15%，所以发生的情况是他们以正常水平进食，这比他们的身体维持体重所需的能量多 15%，他们又反弹回升了。
如果我给你看一个体成分与你相同的减重后的肥胖者，这个人将比你少消耗 15% 的能量。据推测，这就是让他们在某个时候体脂高于你的原因。他们实际上通过体重增加的过程在代谢意义上使自己正常化。
人们倾向于将肥胖视为一种变形或畸形的表型，但在能量平衡意义上，那是他们正常的能量状态——那个体重将他们置于精瘦体重与能量消耗相关的线上。他们需要更多的脂肪才能达到那条线。
我们正在试图弄清楚为什么会这样。你可能会预测的一件事是，肥胖的人可能缺乏瘦素或类似的蛋白质。嗯，我们现在根据早期的一些研究知道，肥胖的人实际上有大量的瘦素。所以也许不是瘦素；也许还有一些其他信号来自脂肪组织。也许是瘦素，但我们仍然对生理学了解不够，无法将其与能量消耗系统联系起来。
但你可以得出的结论是，肥胖的人需要更大的身体脂肪量来使其能量状态正常化。一旦他们拥有了它，他们就与你、我或任何其他正常体重的人没有区别。
所以现在真正的问题是这个系统是如何运作的？瘦素和瘦素受体显然非常令人感兴趣。一个月前，我们报道说，由波士顿[千禧制药公司]的一个小组克隆的瘦素受体，在 db 动物中是突变体，正如你所预料的那样。问题是：