罗德里克·麦金农访谈

罗德里克·麦金农不是普通的科学家。这位 44 岁的医生转为科学家的人放弃了在哈佛大学的终身职位——这无疑是许多他的同事求之不得的——去追求一个他“必须解决”的问题。这也不是一个普通的问题。1998 年，麦金农揭示了一种对神经和肌肉细胞传递电信号至关重要的蛋白质的三维结构：钾离子通道，震惊了科学界。这项发现如此重要，以至于拉斯克基金会的评审团仅用了一年时间就授予了麦金农拉斯克基础医学研究奖。这可不是一个普通的奖项：在过去的二十年中，大多数拉斯克奖得主都获得了诺贝尔奖。

2000 年 4 月 25 日，我在纽约市他位于洛克菲勒大学的办公室，俯瞰着东河，与麦金农会面，询问他的工作和抱负。接下来的采访分为五个部分。在第一部分中，麦金农简要介绍了生物体内电信号的性质、离子通道及其结构的复杂性。他还解释了为什么钾通道的作用就像一台只接受五分硬币而不接受十分硬币的验钞机。在第二部分中，他谈到了他和他的实验室为确定结构而付出的艰苦劳动，以及其在医学上的潜在应用。在第三部分中，他表达了对拉斯克奖和诺贝尔奖的看法，以及他的短期和长期研究计划。在第四部分中，他讨论了他的过去，并透露了为什么在从事医学工作八年后转为科学事业。最后，喜欢钓鳟鱼的麦金农谈到了他为什么喜欢纽约，以及为什么为了有风险的研究项目而放弃了哈佛大学和美国国立卫生研究院的资助。

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第一部分

《大众科学》：您将您的整个科学事业都投入到研究离子通道上。您能否首先告诉我，为什么它们如此有趣？

罗德里克·麦金农：这个问题的答案有很多方面，但首先让人们普遍着迷的是，甚至在他们知道离子通道存在之前，就有了这样的问题，例如“生物系统中电信号的基础是什么？生命是如何带电的？活细胞的电性质是什么？”

人们早期做出的一个非常明显的观察是关于运动的简单方面。我伸出手，然后摆动我的手指。显然，一个想法出现在我的脑海中——我想摆动我的手指——然后我摆动了我的手指，不知何故，必须有信息一直传递到我手指的肌肉，使它们摆动，而且这种情况发生得非常快。

早在 50 多年前，人们就认识到有电信号沿着神经细胞的延伸部分，称为轴突，传播。因此，半个世纪以前，甚至更早，人们就努力了解这些电信号的性质，它们是如何发生的。来自英国的两位科学家[艾伦]霍奇金和[安德鲁]赫胥黎提出了关于它是如何发生的理论。他们的理论是，神经延伸部分，即轴突，就像一根电缆，细胞膜是电缆周围的绝缘体，而轴突内部的盐溶液是导体，轴突外部的盐溶液也是导体。当他们把他们自己和其他人的信息放在一起时，他们的理论预测，细胞膜必须发生通透性的变化。

也就是说，细胞膜最初必须是带电荷的原子（即离子）不容易穿过的状态，然后突然之间，膜在一个小区域变得非常容易穿透。所以首先钠很容易穿过膜，然后不久之后，膜就失去了对钠的通透性，然后变得对钾具有通透性。这是他们理论中非常核心的一部分。从那时起，人们就试图弄清楚膜中是什么使其能够改变离子流动，改变其通透性。人们发现膜中必须有孔，这些孔被称为“离子通道”。

我想回答这个问题，最初的兴奋点是了解活细胞中的电。然后，随着人们了解到膜中有通道，问题变得更加集中。他们，包括我，都想知道“它们是如何工作的？”

不同类型的通道只允许特定的离子通过。所以，钠通道被称为钠通道，因为当它打开时，只有钠可以通过，而钾不能通过。钠是一个带有+1电荷的小球形原子，钠的球体比钾的球体略小。它们都带有相同的+1电荷。钠的半径为 0.95 埃，钾的半径为 1.3 埃。所以它们只是稍微不同，但是钠通道只允许钠通过，而钾通道只允许钾通过。因此，我真正想了解的问题是，这其中的化学原理是什么，我们称之为“选择性”？通道如何区分钾和钠？这对我来说是另一个令人兴奋、着迷的特性，它推动了我的研究。

《大众科学》：据我所知，您发现了是什么使钾通道对钾离子具有选择性，而不是对钠离子具有选择性。但是，如果钠离子更小，为什么它不允许钠离子通过呢？

罗德里克·麦金农：当您考虑哪些因素会影响哪些离子通过通道时，您实际上必须考虑方程的两个方面。像钾和钠这样的离子在水中非常稳定。例如，当您将氯化钠（食盐）晶体添加到水中时，它们会很好地溶解在水中。那里发生的事情是，+1 钠离子与 -1 氯离子分离，并且它们在水中独立或相对独立地漂浮。这意味着像钠和氯这样的离子很高兴溶解在水中。它们之所以很高兴溶解在水中，在钠的情况下，是因为水的结构可以围绕钠离子组织并使其稳定。

钠带有一个+1电荷。而水不带电荷，但实际上有“部分电荷分离”。H₂O 就像一个小 Y 字，氧气位于 Y 字的交汇点或茎部，并且略带负电荷。等量的正电荷会在氢原子上平衡，即 Y 字的分叉处。所以，虽然它没有净电荷，但它具有我们所谓的“部分电荷分离”。水实际上会聚集在一起，将部分带负电的氧原子指向带正电的钠离子，我们说钠被水“水合”。如果我们能想象看到水中的钠离子，您会看到的是，钠会在那里，但随后水会聚集在它周围，其氧原子面向钠的表面，因此水的部分负电荷会靠近钠的正电荷，因为异性电荷相吸，这将是一种稳定的状态。

现在，当您将氯化钾晶体溶解在水中时，也会发生同样的事情。钾和氯会溶解。氯在水中很稳定，而带正电的钾，很像钠，溶解在水中，氧原子指向钾。这意味着这些带正电的离子在水中很稳定。

要进入通道，它们必须从水中出来，并进入我们称之为选择性过滤器的小部分。钾通道的结构是这样的，它具有氧原子，与水中的原子种类相同，但它们是蛋白质本身的一部分。这些氧原子被固定住，因此当钾进入时，它不是靠近水的氧原子，而是靠近蛋白质的氧原子。现在，钠也可以这样做。但是钾通道所做的，是形成一个稍微大一点的孔。它的大小适合钾，但对于钠来说有点太大了。

当我们考虑选择性时，让我们考虑钠。钠可以在水中，也可以在钾通道中。它将在哪里取决于它在能量上最稳定的地方。现在，在水中，来自水的氧原子非常接近钠离子，但在钾通道中，因为通道提供的小孔对于钠来说有点太大了，钠宁愿待在水中。因此，发生的情况是它会分配或留在水中。另一方面，钾似乎在钾通道和水中都同样稳定，因为通道形成的孔的大小刚好适合钾。您必须理解，这是“离子是否想在水中？”和“离子是否想在通道中？”之间的能量平衡。据我们所知，这种结构当然允许我们将其作为一个假设。对我们来说，似乎钠离子宁愿在水中而不是在通道中，这是因为孔的大小，而钾离子在通道和水中都同样稳定，因此您就有了钾通道。

《大众科学》：当您在两年前确定钾通道的结构时，是否有任何先前的诱变研究或其他研究完全没有预测到的事情？

是的，有很多特征是完全没有预测到的。人们当然知道会有一种蛋白质，中间有一个孔，事实上，人们认为可能会有氧原子来包围选择性过滤器中的钾离子。我们甚至知道哪些氨基酸会构成选择性过滤器，我们从我们实验室的诱变工作中知道这一点。所以我们知道哪些氨基酸会这样做，但我们不知道它们会采取什么样的结构。为了理解这一点，我们真的必须看到它，因为有很多方法可以排列一组给定的氨基酸。

然后，通道有一个完全没有预测到的特征。如果我们看不到它，我们永远无法预测它。那是通道螺旋片段的非常奇怪的排列。蛋白质由一些基本的结构元素构成，α-螺旋和β-折叠，这些元素在很久以前就被描述过了。事实证明，钾通道主要由α-螺旋构成，它有一组以非常有趣的方式排列的α-螺旋。α-螺旋具有极性，因为它的两端不同；向前和向后是不一样的。两端的一个差异是电荷量。我们称之为氨基末端的一端，螺旋的 N 末端，往往带正电荷——这里我们再次谈论电荷——而螺旋的 C 末端往往带负电荷。通道的结构是这样的，它将四个螺旋，螺旋的负端，直接指向膜的中间。

此外，该通道的结构是这样的，中心有一个水腔。因此，当你观察这个通道时，你会发现，在离子穿过膜一半的位置，有一个水腔，螺旋结构以其C末端，或负端，指向腔的中心。看到这一点，你就会明白这个设计的意图了。

再说一遍，这归结于能量学的问题。如果你只是考虑将一个离子从水中穿过膜，通道必须以某种方式提供一条离子能量稳定的路径。它实现这一目标的一种方式是通过将我所说的氧原子放置在选择性过滤器中。这是非常靠近通道外边缘的部分。在膜的中间，它没有选择性过滤器，事实上，如果不是经过特殊设计，离子（正如我们讨论过的，当被水包围时最稳定）会远离水。因此，这在能量上是不稳定的。但该通道所做的是，它实际上在中间有一个水腔，因此它引入了水，从而在该点稳定离子，而通常情况下，离子会离水最远。因此，在穿过膜一半的位置，有一个水腔，然后是螺旋结构，其负电荷指向腔，由于正负相吸，这是合理的，因为它本质上具有指向部分负电荷的元素，以稳定中心的阳离子[正离子]。

细胞膜通常是离子穿过膜的巨大能量屏障，但该通道的设计使得该屏障降低，离子可以很容易地滑过它。腔和螺旋的这些特征是我们从未真正能够预测到的，除非亲眼所见。

第二部分

SA：通常，纯化蛋白质然后使其结晶是一个极其繁琐的过程。你为了这个通道花了多长时间？这个过程中最令人沮丧的部分是什么？

RM：蛋白质结晶可能耗时且繁琐，特别是对于所谓的“膜蛋白”而言，离子通道就是膜蛋白。膜蛋白指的是悬浮在细胞膜中的蛋白质。许多蛋白质漂浮在细胞内的水中，这些蛋白质通常更容易处理。膜蛋白的问题在于，它们的末端指向膜两侧的水中，但蛋白质的整个中心位于细胞膜的油性物质中。

为了使蛋白质结晶，你必须先大量纯化它，然后浓缩它，并将其置于能组织成晶体的条件下。现在，对于悬浮在膜中的膜蛋白，除非你将其从膜中取出，否则是不可能结晶的。我不应该说不可能；有一种技术是人们制作二维晶体，并用电子显微镜研究它们。但我们解决这个问题的方法是制作三维晶体，因为如果我们能做到这一点，如果我们能获得良好的晶体，我们就可以以非常直接的方式解析出结构。

令人沮丧的部分是尝试生产良好的晶体。我们弄清楚了如何制造大量的蛋白质——我们在细菌中生产了大量蛋白质——但令人沮丧的部分是筛选大量条件，以找出哪些条件会为我们提供足够高质量的晶体来解析结构。膜蛋白可能需要很长时间——很多很多年——我们设法在两年左右的时间里解决了这个问题。但这的确是两年我们非常努力工作的时期；实验室的许多成员都在努力解决这个问题，像Declan Doyle、Jo¿o Morais Cabral这样有才华的科学家可能工作了两年；Alice Lee、Anling Kuo、Richard Pfuetzner，论文的所有作者在那两年都非常努力地工作。因此，以人年计算，远远超过了两年。我们都对这个问题感到非常兴奋，我们猜测，如果我们能看到这个结构，我们就能比以往任何时候都理解更多。这就是推动我们完成大量条件筛选的原因，然后多次前往同步加速器——一个强大的X射线源，我们用它来研究晶体以推断结构。

SA：那么，一旦你得到晶体，研究结构是一个相当直接的过程吗？

RM：是的，相当直接，尽管仍然存在挑战。整个过程中最困难的部分是获得足够高质量的晶体。一旦你获得了它，过程就相当直接了，但仍然需要相当长的时间。我们在完成结构之前大约九个月就获得了足以解析结构的晶体，我们花了大约那么多时间。

SA：我认为你得出的结构彻底改变了整个领域。你认为它对医学有应用吗？

RM：是的，我认为有。人们会问“好吧，现在你能用它立即治愈疾病吗？”答案是否定的。它对医学的应用在于，它为理解一类重要的分子奠定了基础。因此，我不能说你可以利用该结构立即预测出一种药物，然后可以作用于我们自己的钾通道，例如。这样说是错误的。

但是我们需要考虑钾通道的作用——它们在我们心脏和大脑中产生电信号；它们帮助我们的运动和思考；它们控制我们动脉内壁上的平滑肌，从而控制血压，它们还控制我们气道中的平滑肌，从而影响哮喘。由于它们在我们许多生理过程中起着如此核心的作用，因此了解执行此操作的基本分子仅仅是为最终开发可以影响某些疾病的药物奠定基础的开始。

有一些疾病与离子通道有关，但我认为药物的效用，即作用于离子通道的药物制剂，不会是为了使异常的离子通道恢复正常。我认为它更可能是稍微影响已知离子通道的行为，从而基本上纠正一种异常但主要与离子通道无关的状况。例如，可以影响我们神经系统电活动的化合物最终可以用作抗癫痫药物或用于治疗心脏异常电活动的抗心律失常药物。此外，还有开发降压药——血压药物的潜力。

SA：你知道是否有制药公司已经在尝试开发作用于离子通道的药物吗？

RM：实际上有很多。例如，许多公司都联系我寻求建议。我通常只待在我的实验室里，专注于我自己的工作，但这是我的方式。但是的，我确实知道许多公司正在研究离子通道，特别是钾通道作为靶点。

我的理解是，它最终会这样运作：你会筛选与特定离子通道结合的分子，而你已知该离子通道对于控制某些异常的生理过程很重要——例如，神经系统中可能影响某些神经元电活动的钾通道。如果你通过一些筛选分析（而不是直接使用结构）找到一种可以与之结合的小分子，你就可以问“该分子是否会影响异常状况？”从而有所帮助。一旦你知道了这一点，该分子可能会产生预期的效果，但由于不良反应或可能因为药物无法吞咽，它可能不适合治疗患者，因此你希望找到一种可以作为药丸服用的版本。

你可能想要做的是问“这种药物是如何起作用的？”并最终，你可以解析出与该药物结合的晶体结构。然后你可以理解分子的哪个部分对于结合并对通道产生这种作用很重要，哪个部分不重要。然后化学家可以研究这一点，并决定，“好吧，这部分对于结合很重要，所以我们需要保留它，但这部分不重要。因此，如果我们想改变分子的性质，以便将来可以用它制作药丸，那么这是我们可以研究的部分，这是我们不能研究的部分。”因此，我认为这种结构信息最终将以这种方式发挥作用。

第三部分

SA：你在1999年获得了拉斯克奖，就在你解析出通道结构的一年后。你在洛克菲勒大学的同事冈瑟·布洛贝尔在1993年获得了拉斯克奖，因为他早得多，在70年代和80年代所做的工作。你认为评委们为什么如此容易地看到了你工作的意义？为什么它如此明显？

RM：我不知道[笑]，但我非常高兴他们这样做了，说实话。我感到非常幸运他们这样做了，我真的说不出他们为什么这样做。我确实知道，在观察钾通道结构时，我们可以通过我所说的一些特征（事实上，还有一些我没有说过的特征）了解大量关于钾通道的信息。

该结构如此容易被解读的原因之一是，自从霍奇金和赫胥黎在1952年发表了关于神经冲动理论的著作以来，人们一直在研究离子通道和钾通道，他们弄清楚了很多关于其功能的信息。因此，对于它们应该是什么样子以及它们可能如何工作，有很多想象力和很好的思考。然后最终看到它非常令人满意。在某些方面，它令人满意，因为许多事情都被预测到了，而在其他方面，它令人满意，因为一些没有被预测到的事情几乎比任何人预测的都更美丽。例如，腔和这些螺旋结构仅仅是自然界用来解决这个问题的一个奇妙的安排，就像一位非常杰出的工程师完成这一切一样。我认为看到这一点非常令人满意。当然，对我来说是这样，我很高兴似乎其他人也很欣赏它，但这就是我所能说的全部了。

SA：你也知道，冈瑟·布洛贝尔几年后获得了诺贝尔奖，事实上，1980年至1996年间，23位拉斯克奖获得者获得了诺贝尔奖。你对此有何感想？

RM：嗯，你知道（笑），我会非常高兴，但我没考虑过。我只是专注于我的科学研究。人们似乎很欣赏我们在实验室所做的工作，我已经对此感到非常高兴了。

SA：你目前在研究什么？

RM：几件事，它们都是我们已完成工作的延伸。其中一件我们正在试图更详细地了解的是：离子是如何以如此高的速度通过孔道的？该结构使我们能够提出初步假设，但是更高分辨率的结构，结合功能测量，将使我们能够测试其中一些假设并更详细地了解其机制。这是我们正在研究的问题之一。

另一个问题是，存在不同类型的钾离子通道。我们所知道的所有钾离子通道的孔都非常相似，并且该结构教会了我们很多关于离子如何通过的信息。但是通道也会打开和关闭——这个过程称为门控——我们仍然不太了解门控。

有一种特别重要的门控类型叫做电压依赖性门控。某些钾离子通道的打开和关闭取决于膜电压。这是一件有趣的事情，因为实际上是离子通道本身设置了膜电压。所以一个钾离子通道打开，它设置了膜电压，而膜电压也决定了它是否打开。这种性质称为递归性，所以你会说分子是递归的：它的作用控制着某些东西，而同样的东西反过来控制着通道，并反馈回来。我们真的不明白通道如何感知电压并响应电压而打开和关闭。

我们知道一些事情。从许多实验室的工作中，我们知道了通道的各个部分。因此，电压依赖性通道具有一组额外的氨基酸，这在我们解析的细菌结构中不存在。孔，通道部分，电压依赖性钾离子通道中间的孔与我们解析的通道非常相似。它有一个额外的部分，使其能够感知电压。我们不知道它的结构是什么，也不知道那个神奇的开关是如何工作的。所以这是我们在实验室中重点关注的一件事，解析电压依赖性钾离子通道的结构。

SA：长远来看未来呢？你认为你将一直从事离子通道的研究吗？

RM：我会说，我永远不知道。我真的很喜欢研究它们。我热爱研究它们——但有时，作为一名科学家，我发现变化对我有好处。我已经研究通道很长时间了。我大概在 1986 或 1987 年开始了我的博士后工作，那是我进入科学领域的时候。我在布兰迪斯大学与克里斯·米勒共事了三年，然后在 1989 年，也就是 11 年前，我开始了独立研究，并且我研究通道的前半部分使用了电测量方法，研究通道的功能，然后在后半部分，我采用了结构生物学技术，使用晶体学来观察它们的样子。因此，这种改变，采用新技术，让我保持新鲜感和快乐，并思考新的事物。

然后我怀疑，如果我必须猜测，我最终会改变我所做的事情，我会考虑全新的事物。这并不是说我真的不喜欢研究通道，而且现在有一些问题会让我继续研究通道。我们刚刚谈到的一些我们仍在研究的问题，使我专注于它们。但是我认为如果我们能解决这些问题，我认为那将是改变的时候。我不确定那会是什么。我认为它将永远是生物物理学，处于生物学和物理学的交界面。这是我喜欢的。

SA：如果你可以设计一台神奇的机器，使你能够克服当前的技术限制，你会研究什么？如果你有这样一台机器，你想解决什么问题？

RM：这台机器将是一种非常快速地生产离子通道晶体的方法。这是一个好问题，如果我能有一台神奇的机器可以让我做到这一点，让大家都能做到这一点，那就太棒了，可以立即解决一些关于例如电压依赖性通道如何感知膜电压的问题。我们可以看到其中一个的结构，以及它可能的打开和关闭状态。然后我们会看到，如果[一部分]在从关闭到打开的过程中穿过膜移动，它会携带一些电荷，然后我们就可以立即看到膜电压是如何设计蛋白质的构象变化的。所以我想拥有一台可以让我们非常快速地结晶膜蛋白的机器。那太棒了；很多人都会喜欢它。

从长远来看，我不知道未来我想要什么样的机器，因为我不知道它会是什么。但是它将会是一些会吸引我的东西，总有一天，我会想更多地了解它。

第四部分

SA：让我问你一些关于你过去的事情，你是如何开始你的科学职业生涯的。你最初是如何对科学产生兴趣的，有没有人在大学之前、大学期间和大学之后对你产生很大影响？

RM：我知道我从小就非常倾向于科学和探索事物。我对小东西是如何运作的非常好奇。我一直喜欢解决难题；我喜欢为自己解释小东西是如何运作的。但是，你知道，这没有什么明确的方向。我的家人中没有科学家。但我只知道我喜欢探索。我小时候有一个显微镜，我喜欢把草叶剥开，看看书上说应该存在的细胞，它们真的在那里。或者观察池塘水中的微生物，我在小学时发现这很迷人。

我认为当我还在布兰迪斯大学读本科的时候，我才真正认真地对科学产生了兴趣。我非常享受在那里的教育，我认为对我影响最大的人是后来成为我博士后导师的克里斯托弗·米勒。但在那时，当我上大学时，他是我的本科导师。他是一位年轻的教授，刚刚建立他的实验室，你可以看出他对他所做的事情真的很开心，我发现他的方法很鼓舞人心。然后我去了医学院，认为我想成为一名医生。

SA：我想知道，你为什么这么做？

RM：部分原因是天真。我认为医学很像科学。我认为它是科学的一个分支。但事实并非如此；它本身就是一个特殊的职业。

SA：你认为未来医学在方法上会更加以科学为导向吗？

RM：我认为它将越来越基于科学。它是基于科学知识的，因此，随着知识的积累，医学的能力，医学的有效性将得到加强。但我认为它将永远与科学非常不同，因为在某种意义上，在医学中，你通常处理的是一组事实，你必须了解很多。你必须非常擅长模式识别和建立联系，关于这组症状可能意味着什么。但这与研究一个非常详细的问题，能够弄清楚一些非常小的东西是如何工作的，有很大不同。感觉是不一样的；我只能这么说。在实验室中解决一个可能具有理论成分的问题，感觉你使用的可能是大脑的不同部分，而不是你行医时所使用的。至少这是我个人的经验。

SA：你认为医学是否给了你一些纯粹的科学家可能缺乏的见解？

RM：我不这么认为。我认为它给了我不同的观点，但我不会说它给了我一些拥有博士学位培训的人必然会缺乏的见解。我认为它确实给了我不同的视角，但如果再来一次，我不会选择走医学道路。不是因为我后悔，我一点也不后悔，而是因为我宁愿把那段时间花在做纯粹的科学研究上。但我一点也不后悔。