图片来源：ICRF |
保罗·纳斯是当今英国最杰出的科学家之一。他在 20 世纪 70 年代和 80 年代对细胞周期进行的开创性研究揭示了细胞如何做出生长和分裂的决定，从而为从分子层面理解癌症奠定了基础。这为他赢得了无数荣誉，包括 1998 年的拉斯克基础医学研究奖，许多人认为他很有希望获得诺贝尔奖。自 1996 年以来，去年被授予爵士头衔的保罗爵士还担任英国最大的癌症研究机构帝国癌症研究基金会 (ICRF) 的总干事。
六月一个阳光明媚的下午，我在纽约的冷泉港实验室见到了保罗·纳斯，当时距离他向参加第 65 届 CSH 研讨会的数百名科学家发表演讲只有几个小时。由于酒吧没有不含酒精的啤酒，他带了一瓶巴黎水出来，我们计划在那里聊天。我喝了一杯英式早餐茶，希望它能帮助我的大脑适应他的口音。
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纳斯身穿白色衬衫，部分解开了纽扣，卷起了袖子，并没有给人一种掌管 1,000 名科学家、临床医生和技术人员的印象。但他的外表并没有糊弄会议上的任何人。当我们走到外面时，许多人尊敬地向他打招呼，他们都清楚他是一位科学界的重量级人物。纳斯是一位真正的生物学家，他引导我们走到一棵树下，我们在草地上坐了下来；鸟儿在我们上方歌唱，只有偶尔的飞机打破了实验室的宁静气氛。以下是我们谈话的重点。
科美：您是什么时候决定成为一名科学家的？是相当早的时候，还是在大学里才决定的？
纳斯：嗯，我认为实际上还是个小学生的时候。我记得在伦敦看到了人造卫星 2 号。小时候，八九岁的时候，我在报纸上读到它，然后走到我们家的花园里，看到了人造卫星 2 号飞过，我想那是在 1957 年或 1958 年，这真是太神奇了。然后，当我长大一点的时候，我对自然历史产生了兴趣，我观察鸟类，收集甲虫，对植物等等感兴趣。因此，我进入生物学的主要途径是通过自然历史。我认为这很常见。
科美：您一直都清楚自己想成为一名生物学家，而不是物理学家或天文学家吗？
纳斯：是的，但是随着年龄的增长，我变得有点“更硬”，如果你愿意这么说的话，因为最初我对自然历史和生态学更感兴趣，然后我发现它太难了，因为这个领域的实验室[指着草地]太不受控制了。因此，随着我长大，作为一名本科生和研究生，我真的想更多地研究分子和细胞方面的知识，因为你可以更好地进行受控实验。
科美：那么这引导您进入了生物化学领域，而不是“老式”的经典生物学吗？
纳斯：是的，进入了生物化学领域，而不是“皮毛和羽毛”。
科美：您认为谁是您最重要的老师？
纳斯：我在学校有一位非常好的生物老师，我最近又见到了他，他叫基思·尼尔。然后我认为一个非常重要的人是我的博士后导师，当时我在爱丁堡大学，穆多克·米奇森教授，他给了我作为一名年轻研究者的极大自由，并允许我按照自己的方式工作。我非常感谢他。他鼓励我，他和我交谈，但他真的没有试图控制我，这是一个非常好的情况。
细胞周期 |
科美：您最出名的工作是关于细胞周期的，即控制真核生物细胞分裂的细胞机制。您能解释一下您最重要的发现是什么吗？
纳斯：我认为我最重要的发现是识别出了现在有时被称为细胞周期引擎的组件。所有人类都由数十亿个细胞组成，它们会生长和分裂。导致细胞繁殖的过程称为细胞周期。多年来，我一直对控制细胞周期进程的因素，即调节细胞分裂过程的因素感兴趣。
我主要研究一种非常简单的生物，一种叫做裂殖酵母的单细胞生物。它不是一种非常有用的生物；它甚至不擅长酿造啤酒、葡萄酒或面包，所以它不像面包酵母，但它是研究细胞繁殖的很好的模型。在李·哈特韦尔在出芽酵母中的工作之后，我分离出了细胞分裂过程中有缺陷的突变体，这些突变体识别出了对细胞分裂过程很重要的基因。特别是，其中一个名为 cdc2 的基因被证明对于控制细胞周期非常重要。
这最初是通过以下事实证明的：当它的活性增强时，它实际上使细胞分裂的速度比正常情况下更快。这意味着它在某种程度上是整个细胞分裂过程的限速因素。对于细胞周期所需的大多数基因来说，情况并非如此。你可以让它们的活性增强，它们也不会使细胞分裂的速度更快。我的实验室随后在酵母中确定了 cdc2 的作用：它编码一种称为蛋白激酶的物质，这是一种将磷酸盐添加到其他蛋白质上的酶。因此，它会修饰这些其他蛋白质并改变它们的活性。这是一种以非常简单的方式触发细胞中大量变化的方式。
Cdc2是一种特殊的蛋白激酶，称为细胞周期蛋白依赖性激酶。事实证明，这种特殊的激酶控制着 DNA 的复制时间，这在每个细胞周期中都是必需的，并且还控制着有丝分裂过程中 DNA 的分离时间。因此，它控制着每个细胞周期中发现的两个主要过程。那是在裂殖酵母中，其他研究人员，特别是李·哈特韦尔，在出芽酵母中工作，发现了类似的基因 Cdc28。裂殖酵母的研究开始得很早，在 1975 年。它仍在继续，但基本的故事在 1990 年就已完成，因此这是一个 15 年的时期。
但是到了 80 年代中期，我意识到人们对酵母并不是那么感兴趣，所以我想看看我们在酵母中发现的机制是否适用于其他生物，我寻找了人类中与 cdc2 等效的基因。但是它很难找到，因为有很多蛋白激酶。这种类型的酶相当常见，因此很容易被误导。我实验室的梅兰妮·李使用了一种相当不寻常的方法：她提取了一个人类基因文库，然后将它们放置在经过处理的酵母细胞上，以便它们可以吸收该文库的 DNA。她将它们放在 cdc2 有缺陷因此无法生长的酵母细胞上。这个想法是，如果人类中有与 cdc2 等效的基因，那么任何吸收它的酵母细胞现在都可以生长和分裂。这种方法奏效了，她提取了人类中与 cdc2 等效的基因。这表明，事实上，你可以用人类基因替代酵母基因，即使这两种生物在进化方面已经发生了巨大的差异，可能在 10 亿年前就已经发生了差异，而且人类基因可以在酵母中完美地工作。这显然意味着细胞周期的控制方式在所有生物体中基本上是相同的，从酵母到人类细胞。
科美：您意识到这一点吗？如今，随着几种生物的基因组被测序，包括出芽酵母，每个人都知道它是人类的良好模型系统。70 年代的情况是这样吗？当时是什么让您如此确信这些研究会产生更广泛的影响？
纳斯：嗯，我一点也不确定。我认为在酵母中理解它是有用的，我希望实际上它会是一样的。但坦率地说，我一点也不确定。回顾过去，也许我应该更确定。DNA 复制和有丝分裂的基本过程看起来几乎相同，所以这些控制也是相似的，也许并不那么令人惊讶。现在，酵母被认为是研究各种问题（不仅是细胞周期，还有其他问题）的良好模型系统，但在 70 年代甚至 80 年代，情况并非如此。
科美：现在他们甚至在研究酵母，以便寻找新的抗癌药物。既然您是癌症研究所的主任，我可以问您，细胞周期与癌症有什么关系吗？
纳斯：我认为有两个相关的点很有趣：一是癌细胞正在以不受控制的方式进行细胞分裂；它们必须激活这个引擎，即细胞周期蛋白依赖性激酶引擎。了解其工作原理对于了解如何在癌症中激活细胞的繁殖至关重要。我自己的观点是，虽然这很有趣，并且可能会确定新的癌症治疗靶点，但它可能不是那么重要，因为所有细胞都必须激活相同的细胞周期引擎，无论它们是否癌变。
我自己的观点是，主要原因稍微不那么直接，如下所示：癌症基本上是一种体细胞遗传疾病，也就是说，在基因组复制过程中会出现错误。正是这些缺陷或错误导致了癌症的发生。细胞周期蛋白依赖性激酶，即核心引擎，必须在细胞准备好时激活 S 期和有丝分裂。如果存在缺陷，例如 DNA 损伤或复制不正确的 DNA 或分离不正确的染色体，那么你必须停止这个细胞周期引擎。在癌细胞中，这些控制机制存在缺陷，这些缺陷将 DNA 复制或 DNA 损伤中的错误联系起来，例如，这使得细胞即使在受到这种损伤的情况下也能存活。
科美：这些控制机制就是所谓的细胞周期检查点吗？
纳斯：没错。
科美：您认为我们目前对检查点的了解会直接导致新的抗癌药物吗？您是否知道目前正在研究的药物的例子？
PN：我确实认为这是最有希望的途径。目前，许多制药公司正在研究一些药物，但还没有任何药物被用于治疗。但我怀疑，即使是非常传统的治疗方法也可能最终对检查点产生一些影响。你知道，像放射疗法这种传统的治疗方法，会损伤 DNA。最初人们认为放射疗法会杀死分裂的细胞。但我认为，实际上更可能是癌细胞对 DNA 损伤的反应与正常细胞不同，因为它们在我们一直在讨论的检查点上发生了改变。我认为，目前的一些治疗方法之所以能粗略地杀死癌细胞，是因为它们在检查点上被修饰了，但我们对检查点的了解很可能会带来更具体、更好的癌症治疗方法。
SA：您能举一个特别好的靶点的例子吗？
PN：p53，在癌细胞中经常受到损害（也许一半的癌症的p53基因发生了改变），几乎肯定直接参与检查点控制。我认为这可能是最好的例子。
SA：针对p53的药物的作用原理是什么？
PN：我认为可以想象它有不同的工作方式。我们必须认识到，这些p53缺陷的细胞在遭受 DNA 损伤时仍然能够分裂。如果我们能让这些细胞在积累了大量 DNA 损伤时更容易分裂，我们也许能够获得更好的特异性。在我看来，这更多的是关注p53活性的后果，而不是p53本身。概括地说：这些细胞在检查点方面已经存在缺陷。我们需要做的是利用这一点，找到加速它们并更多损害它们的方法，这样它们就无法恢复，并且与正常细胞相比，它们能更快地死亡。
SA：您预计这种基于基础癌症研究的新疗法何时能问世？这需要 5 年、10 年还是 15 年？
PN：我认为人们总是低估了开发新疗法所需的时间。他们常常认为新疗法指日可待，而科学家们也常常会过分地鼓励这种想法。一般来说，一种新疗法的出现需要 20 到 30 年的时间。人们常常没有意识到，我们今天在临床上使用的主要疗法是基于 20 世纪 50 年代可能进行的基础研究。
一个与癌症无关的很好的例子是传染病。巴斯德在 19 世纪 70 年代建立了疾病的基础理论，即传染性病原体。但是第一个真正有效的疗法是 20 世纪 40 年代的青霉素。花了 70 年时间进行大量的深入研究，才将这种新知识转化为真正有效的治疗方法。我们现在可以更快地做到这一点，但这确实需要很长时间。所以我认为，在过去的 10 年里，人们对癌症有了极大的新认识——这是真的，毫无疑问——而且我认为我们将在未来 10 到 20 年内看到它给临床带来的好处。
[另一个很好的例子是] 一种叫做他莫昔芬的药物，它用于治疗乳腺癌，并且基于非常简单的生物化学原理：它会干扰雌激素受体。它是在 40 或 50 年前被开发和研究出来的，而现在，来自 ICRF 的研究表明，它在显著提高乳腺癌女性的生存率方面发挥了作用。它不是治愈方法，但更多的人（10%、15%、20%）生存了下来，而且现在你首次在英国和美国都看到，在过去五到八年里，乳腺癌死亡率真正下降了。原因有很多，但他莫昔芬被认为做出了重要贡献。
SA：您认为流行病学研究在过去没有得到足够的支持吗？
PN：我认为流行病学非常重要，事实上，ICRF 支持世界上一些最好的流行病学研究；实际上，这是我们最强的领域之一。努力了解癌症的主要环境原因是极其重要的。例如，烟草的影响是我们牛津流行病学部门的主要研究对象。我们[也]希望支持更多所谓的“遗传流行病学”，研究人们的基因构成如何与环境相互作用。这意味着，例如，尽管我们知道吸烟会导致肺癌，但某些人可能比其他人更容易患病，这取决于他们的基因构成。了解基因构成和环境之间的相互作用非常重要。但这很难做好。每个人都在谈论它，但做好又是另一回事。
SA：尽管如此，您两年前还是因为非常基础的研究获得了拉斯克奖。
PN：没错，我是一名基础科学家。显然，我负责这一广泛的活动，但我自己是一名基础科学家。
SA：您是与李·哈特韦尔和增井祯夫一起获得该奖的……
PN：没错。
SA：……而且该奖项也被称为“美国诺贝尔奖”。
PN：是的，它是。
SA：您有没有想过获得诺贝尔奖？
PN：哦，最好不要想这个，因为它当然会让你发疯。所以我尽量不去想它。
SA：我们拭目以待……
纳斯：没错。
SA：您有两个女儿，其中一个打算成为科学家吗？
PN：我有两个女儿，这是真的。其中一个目前是我们牛津当地电视台的体育记者，另一个则在曼彻斯特大学读理论物理学的最后一年。所以我有一个是科学家，一个不是。
SA：您是否曾鼓励她们成为科学家？
PN：没有，但我会很高兴她们中的一个成为科学家。但我认为她们应该自己决定。
SA：我还知道您是一位飞行员。您认为驾驶飞机和领导研究所有什么共同之处吗，还是它们截然不同？
PN：它们截然不同，我想这就是我被它吸引的原因。我主要是一名滑翔机飞行员，并且我会在周末尽可能地驾驶滑翔机。这真的是为了做一些完全不同的事情，必须专注于完全不同的事情，比如保持飞机上升，朝正确的方向飞行，找到上升气流。这是一种主要的放松方式，因为它与我平时做的事情截然不同。
SA：您认为您会一直致力于细胞周期的研究吗？
PN：我仍然在研究细胞周期，但我也有一个新的研究领域，它与细胞周期相关，那就是细胞形态发生，或者说细胞如何获得其形态、形状。我认为这是另一个非常基本的生物学问题，就像细胞周期一样，我发现它非常有趣。它也与癌症有关，因为当癌细胞发生转移并在体内扩散时，它们必须经历各种细胞形状的改变，才能逃离它们的组织并进入其他地方。但是控制细胞形状的基本机制仍然没有被理解。
所以我的实验室正在用酵母细胞进行筛选，只是在寻找形状奇怪的酵母细胞。没有什么非常复杂的，但是我研究的酵母细胞是简单的棒状细胞，而我小组的人正在寻找那些变成完全球形、弯曲、香蕉形、T形或分支状的突变体，这正在产生关于如何控制整体细胞形状的各种有趣的信息。这是一个非常有趣且实际上非常复杂的问题。
SA：关于细胞如何知道它中间在哪里的问题，例如，您最喜欢的假设是什么？
PN：这正是我们感兴趣的问题——细胞如何知道它的中间在哪里？它很简单明了，但不容易解决。毫无疑问，细胞骨架起着非常关键的作用。我们关于细胞形态发生的突变筛选已经确定了调节和特别与细胞骨架的微管相互作用的基因，即细胞内的棒状结构，它构成了细胞的骨架。老实说，我还没有假设；我们的工作还不够完善，但毫无疑问，它将以一种非常全面的方式涉及到细胞骨架的组织，这让我非常兴奋，就像 20 年前我对细胞周期感到兴奋一样。
SA：从更广阔的角度来看，既然我们已经完全了解了我们的基因，您认为生物学家在未来 30 年内面临的最大挑战是什么？
PN：作为一名细胞生物学家来说——我认为在理解环境方面存在一些有趣的问题，这有点超出我自己的专业知识——但作为一名细胞生物学家来说，我认为这非常令人兴奋，因为细胞是生命最简单的例子；它具有生命的所有特性。如果我们想了解生命是什么——生命的美妙现象——我认为了解细胞是如何运作的才是真正的途径。酵母细胞是其中最简单的例子之一。它只有 5,000 或 6,000 个基因，并且在某种程度上是可以理解的。
我们必须做的是能够理解细胞如何在真实空间和真实时间中运作。到目前为止，在我们的研究中，我们所缺乏的是对化学过程如何扩展，从而使它们在细胞的大范围内运作的了解。化学是细胞生命活动的基础，但分子相互作用是非常局部的，而事实上，细胞是按照微米级进行组织的。而令人着迷的是细胞如何在空间中组织自身。这显然与我自己的研究相关。
现在我们已经有了构成酵母的基因列表，这有点像有了剧本中的演员，但没有剧本。我们现在必须做的是编写剧本。这将需要一种跨学科的方法。我们需要新的方法来研究这些过程。我们将需要物理学家、化学家和数学家的参与，以研究所涉及的复杂网络。我认为你将会在未来 30 年里看到生物学真正地扩大范围，这将非常令人兴奋。
SA：在这种背景下，您认为研究的日益私有化是否会影响生物学，或者已经影响了生物学？
PN：是的，我认为它已经影响了生物学，而且我对此感到担忧。包括我在内的许多科学家当然担心公共和私人人类基因组测序项目之间的冲突，我个人完全致力于将这些信息置于公共领域。我认为，当这些信息被公司拥有时，无论它如何伪装，都会始终存在威胁，因为他们会想要保护自己的利益。与其他人分享这些信息并不符合他们的利益。因此，我认为后期发明必须基于的基本结构和信息应该在公共领域，而且我认为，如果社区开始过快地进入私人领域，就会存在风险。
显然，需要私人产业的参与，但我认为，当有非常明确的识别结果时，更是如此。如果所有这些基本基础都是私有的，那么我们将看到进步受到真正的抑制。我认为必须不惜一切代价抵制这种情况。我们已经听到了美国总统和英国首相的强硬声明，声明他们要保护这些信息的开放公共所有权，绝不允许他们淡化这些声明。
SA：您在家人或朋友中是否有过患癌症的个人经历，这是否改变了您对癌症研究的看法？
PN：因为我是帝国癌症研究基金会（ICRF）的总干事，这实际上意味着我现在会遇到很多受癌症影响的人。虽然我自己的家庭中没有，但我的一位朋友确实患过。他幸存了下来，但这真的是一段艰难的时期，对我来说是一次相当深刻的经历。我遇到了许多幸存者，他们成为了我们的支持者。由于帝国癌症研究基金会是一个慈善机构，我们必须筹集资金来支持我们的工作，这就需要我与致力于慈善事业的人们会面。他们通常是自己患过癌症，或者他们的亲戚朋友患过癌症的人。
这让我意识到癌症不仅仅是一个学术问题，它显然以非常重要的方式影响着人们的生活，我认为这改变了你对研究所在进行的研究的看法。在我看来，像ICRF这样的研究所必须有一个非常广泛的政策。你必须进行高质量的基础研究，因为我们会在30年后从这些研究中看到新的知识，从而带来更好的治疗方法。但我们也需要进行更接近患者的工作，努力在未来几年内取得进展。
SA：您认为我们是否会看到像我们的祖父母看到传染病被治愈那样，癌症也会被治愈吗？
PN：实际上，我不这么认为。首先，癌症是许多不同的疾病，许多不同的部位和形式；有些人说它多达200种不同的疾病。有许多不同的基因可能出现缺陷，从而导致癌症，而且它们都具有不同的特征。所以我认为，对所有这些疾病都有一个通用的治疗方法的可能性不大。会有一些治疗方法可以在各个方面都有效，但我认为寻找癌症的“治愈方法”将是一个错误。但我认为我们可以期待看到的是，通过将这些新知识应用于治疗和预防疾病，情况会稳步改善。