图片：ICRF |
保罗·纳斯是当今英国最杰出的科学家之一。他在 20 世纪 70 年代和 80 年代在细胞周期方面的开创性工作揭示了细胞如何做出生长和分裂的决定，从而为从分子层面理解癌症奠定了基础。这为他赢得了无数荣誉，包括 1998 年的拉斯克基础医学研究奖，许多人认为他是诺贝尔奖的主要候选人。自 1996 年以来，去年被授予爵位的保罗爵士也一直担任英国最大的癌症研究组织——帝国癌症研究基金会 (ICRF) 的总干事。
六月一个阳光明媚的下午，我在纽约的冷泉港实验室见到了保罗·纳斯，几个小时后他将向参加第 65 届 CSH 研讨会的数百名科学家发表演讲。由于酒吧没有无酒精啤酒，他带了一瓶巴黎水出来，我们计划在那里聊天。我喝了一杯英式早餐茶，希望它能帮助我的大脑适应他的口音。
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纳斯穿着一件白色衬衫，部分解开纽扣，袖子卷了起来，并没有给人一种管理着 1000 名科学家、临床医生和技术人员的感觉。但他的外表并没有骗过会议上的任何人。当我们走向外面时，许多人尊敬地向他致意，充分意识到他是一位科学界的重量级人物。作为一名内心深处的生物学家，纳斯引导我们到了一棵树下，我们坐在草地上；鸟儿在我们头上歌唱，只有偶尔的飞机打破了实验室的宁静氛围。以下是我们谈话的重点。
SA：您是什么时候决定成为一名科学家的？是很早的时候，还是在大学里？
PN：嗯，我想实际上在还是小学生的时候就决定了。我记得在伦敦的时候看到了人造卫星 2 号。作为一个八九岁的孩子，我在报纸上读到了它，然后走到我们的花园里，看到人造卫星 2 号飞过，我想是在 1957 年或 1958 年，这真是太神奇了。然后，当我稍微长大一点的时候，我对自然历史产生了兴趣，我观察鸟类，收集甲虫，对植物等等都感兴趣。所以，我进入生物学的主要途径是通过自然历史。我认为这很常见。
SA：您一直都清楚自己想成为一名生物学家，而不是物理学家或天文学家吗？
PN：是的，但是随着年龄的增长，我变得有点“更硬”，如果你愿意这么说的话，因为最初我对自然历史和生态学更感兴趣，然后我发现它太难了，因为这个领域的实验室[指着草地]太不受控制了。所以，随着我年龄的增长，在本科和研究生阶段，我真的很想更多地研究分子和细胞的东西，因为你可以更好地进行受控实验。
SA：所以这让你进入了生物化学，而不是“老式”的经典生物学？
PN：是的，进入了生物化学，而不是“毛皮和羽毛”。
SA：您认为谁是您最重要的老师？
PN：我在学校有一位非常好的生物老师，我最近又见到了他，他叫基思·尼尔。然后我认为一个非常重要的人是我的博士后导师，我在爱丁堡大学的时候，默多克·米奇森教授，他给了我作为一名年轻研究人员很大的自由，允许我按照自己的方式工作。我非常感谢他。他鼓励我，他和我交谈，但他真的没有试图控制我，这是一个非常好的情况。
细胞周期
SA：您最出名的是您在细胞周期方面的工作，细胞周期是控制真核生物细胞分裂的细胞机制。您能解释一下您最重要的发现是什么吗？
PN：我认为我最重要的发现是识别出现在有时被称为细胞周期引擎的组件。所有人类都由数十亿个细胞组成，它们会生长和分裂。导致细胞繁殖的过程称为细胞周期。多年来，我一直对控制细胞周期进程、调节细胞分裂过程的因素感兴趣。
我主要研究一种非常简单的生物，一种叫做裂殖酵母的单细胞生物。它不是一种非常有用的生物；它甚至不擅长酿造啤酒、葡萄酒或面包，所以它不像面包酵母，但它是一个很好的研究细胞繁殖的模型。继李·哈特维尔在出芽酵母方面的工作之后，我分离出了细胞分裂过程存在缺陷的突变体，这些突变体确定了对细胞分裂过程很重要的基因。特别是，其中一个名为cdc2的基因被证明对控制细胞周期非常重要。
最初的证明是，当它变得更活跃时，实际上会使细胞分裂速度比正常情况下更快。这意味着它必须在某种程度上限制整个细胞分裂过程的速度。对于细胞周期所需的大多数基因来说，情况并非如此。你可以让它们更活跃，但它们不会使细胞分裂得更快。我的实验室随后在酵母中确定了cdc2的作用：它编码一种叫做蛋白激酶的东西，这是一种将磷酸盐添加到其他蛋白质上的酶。因此，它会修饰这些其他蛋白质并改变它们的活性。这是一种以非常简单的方式触发细胞中大量变化的方法。
cdc2 是一种特殊的蛋白激酶，称为细胞周期蛋白依赖性激酶。结果表明，这种特殊的激酶控制着 DNA 何时被复制，这在每个细胞周期中都是必要的，并且还控制着 DNA 在有丝分裂过程中何时被分离。因此，它控制着每个细胞周期中的两个主要过程。那是在裂殖酵母中，其他研究人员，特别是李·哈特维尔，在出芽酵母中工作，发现了一个类似的基因，Cdc28。裂殖酵母的研究开始得相当早，在 1975 年。它仍在继续，但基本故事在 1990 年就已完成，所以这是一个 15 年的时期。
但在 80 年代中期，我意识到人们对酵母真的不是那么感兴趣，所以我想看看我们在酵母中揭示的机制是否适用于其他生物，我寻找了人类中与cdc2等效的基因。但是很难找到，因为有很多蛋白激酶。这类酶相当常见，因此很容易被误导。我实验室的梅兰妮·李使用了一种相当不寻常的方法：她获取了一个人类基因库，然后将其放置在经过处理的酵母细胞上，使其能够吸收该基因库的 DNA。她将它们放在cdc2缺陷而无法生长的酵母细胞上。其想法是，如果人类中存在与cdc2等效的基因，那么任何吸收它的酵母细胞现在都能够生长和分裂。这种方法奏效了，她提取出了人类等效的cdc2。这表明，事实上，你可以用人类基因代替酵母基因，即使这两种生物在进化方面差异巨大，可能在 10 亿年前就已分道扬镳，并且人类基因可以在酵母中完美运行。这显然意味着细胞周期的控制方式在所有生物体中基本上都是相同的，从酵母到人类细胞。
SA：您当时意识到了这一点吗？现在随着包括出芽酵母在内的几种生物的基因组被测序，每个人都知道它是一个良好的人类模型系统。在 70 年代是这样吗？是什么让您当时如此确信这些研究会产生更广泛的影响？
PN：嗯，我一点也不确定。我认为了解酵母中的情况会很有用，我希望实际上情况会是一样的。但坦率地说，我一点也不确定。回顾过去，也许我应该更加确定。DNA 复制和有丝分裂的基本过程看起来非常相似，因此这些控制也相似也许并不奇怪。现在酵母被认为是研究各种问题（不仅是细胞周期，还有其他问题）的良好模型系统，但在 70 年代甚至 80 年代真的不是这种情况。
SA：现在他们甚至在研究酵母，以便找到新的癌症药物。作为癌症研究机构的负责人，我可以问您，细胞周期与癌症有什么关系吗？
PN：我认为有两个值得关注的联系：一是癌细胞以不受控制的方式进行细胞分裂；它们必须激活这个引擎，细胞周期蛋白依赖性激酶引擎。了解它的工作原理对于了解如何在癌症中激活细胞的繁殖非常重要。我自己的观点是，虽然这很有趣（并且可能会确定癌症治疗的新靶点），但这也许不是那么重要，因为所有细胞都必须激活相同的细胞周期引擎，无论它们是否是癌细胞。
我自己的观点是，主要原因有点不太直接，如下所示：癌症基本上是一种体细胞遗传病，也就是说，你在复制基因组时会出现错误。正是这些缺陷或错误导致了癌症。细胞周期蛋白依赖性激酶（核心引擎）必须在细胞准备好时激活 S 期和有丝分裂。如果存在缺陷，如 DNA 损伤或错误复制的 DNA 或错误分离的染色体，那么你必须停止这个细胞周期引擎。在癌细胞中，这些控制存在缺陷，这些缺陷会将 DNA 复制或 DNA 损伤中的错误联系起来，例如，允许细胞即使已经受到损伤也能存活下来。
SA：这些控制就是所谓的细胞周期检查点吗？
PN：没错。
SA：您认为我们目前对检查点的了解会直接导致新的癌症药物吗？您是否知道目前正在研究的药物示例？
PN：我确实认为这是最有希望的途径。目前，许多制药公司正在研究一些药物，但还没有任何药物被用于治疗。但我怀疑，即使是非常传统的治疗方法最终也可能对检查点产生一些影响。你知道，像放射疗法这种传统的治疗方法会损害 DNA。最初人们认为放射疗法会杀死正在分裂的细胞。但我认为，实际上，癌细胞对 DNA 损伤的反应可能与正常细胞不同，因为它们的检查点发生了改变，我们一直在讨论这个问题。我认为目前的一些治疗方法之所以能粗略地杀死癌细胞，是因为它们的检查点发生了改变，但我们对这些检查点的了解可能会带来更具体、更好的癌症治疗方法。
SA：你能举一个特别好的靶点的例子吗？
PN：p53，它在癌细胞中经常受损——可能有一半的癌症的 p53 基因发生了改变——几乎肯定直接参与了检查点控制。我认为这也许是最好的例子。
SA：作用于p53的药物的原理是什么？
PN：我认为可以想象它发挥作用的方式有很多种。我们必须认识到，这些 p53 有缺陷的细胞在遭受 DNA 损伤时仍然能够分裂。如果我们能让这些细胞在积累大量 DNA 损伤时更容易分裂，我们或许能够获得更好的特异性。在我看来，这更多的是关于观察 p53 活动的后果，而不是 p53 本身。概括地说：这些细胞的检查点已经存在缺陷。我们需要做的是利用这一点，找到加速它们并对其造成更大伤害的方法，这样它们就无法恢复，并且比正常细胞更快地死亡。
SA：您预计这种基于基础癌症研究的新疗法何时能够上市？是五年、十年还是十五年？
PN：我认为人们总是低估了新疗法研发所需的时间。他们常常认为它就在眼前，而且科学家们也常常会过度鼓励这种想法。一般来说，一种新疗法需要 20 到 30 年的时间才能出现。人们常常没有意识到，我们今天在临床上使用的主要治疗方法是基于 20 世纪 50 年代可能进行的基础研究。
一个与癌症无关的很好的例子是传染病。巴斯德在 19 世纪 70 年代确立了疾病的基础，即传染性病原体。但第一个真正有效的治疗方法是 20 世纪 40 年代的青霉素。将这些新知识转化为真正有效的治疗方法，花费了 70 年相当广泛的研究。我们现在可以更快地做到这一点，但这确实需要很长时间。所以我的猜测是，在过去的 10 年里，人们对癌症有了非常棒的新理解——这是真实存在的，毫无疑问——而且我认为我们将在未来 10 到 20 年内在临床上看到这种理解带来的好处。
[另一个很好的例子是]一种叫做他莫昔芬的药物，它用于治疗乳腺癌，并且基于非常简单的生物化学原理；它会干扰雌激素受体。它是在 40 或 50 年前开发和研究的，并且现在在 ICRF 的研究中表明，它正在显著提高乳腺癌女性的生存率。它不是一种治愈方法，但更多的人——10%、15%、20%——正在存活下来，而且现在在英国和美国，你第一次看到在过去 5 到 8 年里，乳腺癌的死亡率确实下降了。这有几个原因，但他莫昔芬被认为做出了重要贡献。
SA：您认为在过去，流行病学研究没有得到足够的支持吗？
PN：我认为流行病学非常重要，事实上，ICRF 支持世界上一些最好的流行病学研究；实际上，这是我们最强大的领域之一。试图了解癌症的主要环境原因是至关重要的。例如，烟草的影响对我们在牛津的流行病学部门来说非常重要。我们[还]希望支持更多所谓的“遗传流行病学”，研究人们的基因构成如何影响环境以及如何与环境相互作用。这意味着，例如，尽管我们知道吸烟会导致肺癌，但某些人可能比其他人更容易患肺癌，这取决于他们的基因构成。了解基因构成和环境之间的相互作用至关重要。但要做好这一点相当困难。每个人都在谈论它，但做好它又是另一回事。
SA：尽管如此，您两年前还是因为基础研究获得了拉斯克奖。
PN：没错，我是一位基础科学家。显然，我负责这些广泛的活动，但我自己是一位基础科学家。
SA：您与李·哈特韦尔和增井祯夫一同获得了该奖项……
PN：没错。
SA：……而且该奖项也被称为“美国诺贝尔奖”。
PN：是的，确实如此。
SA：您有没有想过获得诺贝尔奖？
PN：哦，最好不要想这件事，因为它会让你发疯，当然。所以我尽量不去想这件事。
SA：我们拭目以待……
PN：没错。
SA：您有两个女儿。她们中有谁计划成为科学家吗？
PN：我有两个女儿，这是真的。其中一个目前是我们牛津当地电视台的体育记者，另一个正在曼彻斯特大学读理论物理学的最后一年。所以我有一个是科学家，一个不是。
SA：您有没有鼓励她们成为科学家？
PN：没有，但如果她们中有一个成为科学家，我会很高兴。但我认为她们应该自己做决定。
SA：我还知道您是一名飞行员。您认为驾驶飞机和领导研究机构有什么共同之处吗？还是说它们完全不同？
PN：它们完全不同，我认为这就是我被它吸引的原因。我主要是一名滑翔机飞行员，我会在周末尽可能地驾驶滑翔机。这真的是为了做一些完全不同的事情，必须专注于完全不同的事情，比如保持飞机升空，朝正确的方向前进，并找到上升气流。这是一种主要的放松方式，因为它与我平时做的事情非常不同。
SA：您认为您会一直从事细胞周期研究吗？
PN：我仍然在研究细胞周期，但我也有一个新的研究领域，它与细胞周期相关，那就是细胞形态发生，或者细胞如何获得其形式、其形状。我认为这是另一个非常基本的生物学问题，就像细胞周期一样，我发现它非常有趣。它也与癌症有一定的关系，因为当癌细胞转移并在体内扩散时，它们必须经历各种细胞形状变化才能从其组织中逃脱并进入其他地方。但控制细胞形状的基本机制根本没有被理解。
因此，我的实验室正在进行筛选，再次在酵母细胞中进行，只是在寻找形状奇怪的酵母细胞。没有什么特别复杂的地方，但我研究的酵母细胞是简单的杆状细胞，我小组的人正在寻找变成完全球形、弯曲、香蕉形、T 形或分枝的突变体，这正在产生各种关于如何控制整体细胞形状的有趣信息。这是一个非常有趣，实际上也非常复杂的问题。
SA：关于细胞如何知道，例如，其中心在哪里，您最喜欢的假设是什么？
PN：这正是我们感兴趣的问题——细胞如何知道其中心在哪里？它的表达非常简单，但不容易解决。毫无疑问，细胞骨架起着非常关键的作用。我们对细胞形态发生的突变体筛选已经确定了调节并特别与细胞骨架微管相互作用的基因，细胞内的杆状结构构成了细胞的骨架。说实话，我还没有一个假设；我们的工作还没有足够完善，但毫无疑问，它将以一种非常全面的方式涉及细胞骨架的组织，我对此感到非常兴奋，就像 20 年前我对细胞周期感到兴奋一样。
SA：从更广阔的角度来看，既然我们已经完全了解了我们的基因，那么您认为生物学家在未来 30 年内面临的最大挑战是什么？
PN：作为一名细胞生物学家来说——我认为在理解环境方面存在一些有趣的问题，这在一定程度上超出了我自己的专业知识——但作为一名细胞生物学家来说，我认为这非常令人兴奋，因为细胞是生命最简单的例子；它具有生命的所有属性。如果我们想理解什么是生命——生命的奇妙现象——我认为理解细胞如何运作是真正的切入点。酵母细胞是其中最简单的例子之一。它只有 5000 或 6000 个基因，并且在某种程度上是可以理解的。
我们必须做的是能够理解细胞如何在真实空间和真实时间中运作。到目前为止，我们的研究中没有那么多关于化学过程如何扩展，从而在细胞的大范围内运作的知识。化学是细胞生命活动的基础，但分子相互作用是非常局部的，而事实上，细胞是在微米范围内组织的。令人着迷的是细胞如何在空间中组织自身。这显然与我自己的研究有关。
现在我们有了构成酵母的基因列表，这有点像有了戏剧中的演员，但没有剧本。我们现在要做的是编写剧本。这需要一种跨学科的方法。我们需要新的方法来研究这些过程。我们需要物理学家、化学家和数学家的参与，来研究其中复杂的网络。我认为在未来30年里，生物学将会真正扩展开来，这将是非常令人兴奋的。
SA：在这种背景下，您认为研究的日益私有化是否会影响生物学，或者说已经影响了生物学？
PN：是的，我认为它已经影响了，我对此感到担忧。包括我在内的许多科学家都担心公共和私人人类基因组测序项目之间的冲突，我个人完全致力于将这些信息置于公共领域。我认为，无论如何包装，当这些信息被公司拥有时，总会存在威胁，因为他们会想保护自己的利益。与其他人分享信息不符合他们的利益。所以我认为，后续发明所依据的基本结构和信息应该在公共领域，我认为如果社会过快地进入私人领域，就会存在风险。
显然，需要私营产业的参与，但我认为更应该是在有非常明确的目标时。如果所有这些基本基础都是私人拥有的，那么我们将看到真正的进步受到阻碍。我认为必须不惜一切代价抵制这一点。我们已经听到了美国总统和英国首相的强有力声明，保护这些信息的开放公共所有权，他们绝不能被允许淡化这些声明。
SA：您的家人或朋友中是否有人患过癌症？这是否改变了您对癌症研究的看法？
PN：因为我是ICRF的总干事，这实际上意味着我现在会遇到许多受癌症影响的人。虽然我的家人中没有，但我的一位朋友确实患过癌症。他幸存下来了，但那真是一段艰难的时期，对我来说是一次深刻的经历。我遇到了许多幸存者，他们成为了我们的支持者。因为帝国癌症研究基金会是一个慈善机构，我们需要筹集资金来支持我们的工作，这需要我与那些致力于慈善事业的人会面。他们通常是自己患有癌症，或者他们的亲戚朋友患有癌症的人。
这让我意识到，癌症不仅仅是一个学术问题，它显然以非常重要的方式影响着人们的生活，我认为这改变了你对研究所正在进行的研究的看法。在我看来，像ICRF这样的研究所必须有一个非常广泛的政策。你必须进行非常高质量的基础研究，因为正是从这些研究中，我们将在30年后看到新的知识，从而带来更好的治疗。但我们也需要进行更贴近患者的工作，以便在未来几年内取得改进。
SA：您认为我们能看到像我们祖父母看到传染病被治愈那样，癌症也能被治愈吗？
PN：实际上，我不这么认为。首先，癌症是许多不同的疾病，许多不同的部位和形式；有些人说它多达200种不同的疾病。有很多不同的基因会发生缺陷从而导致癌症，它们都有不同的特征。所以我认为，对所有这些疾病都有通用的治疗方法的可能性不大。会有一些治疗方法在总体上会有用，但我认为寻找癌症的“治愈方法”将是一个错误。但我认为我们可以期望看到的是，通过将这些新知识应用于治疗和预防这种疾病，从而稳步改进。
我们必须做的是能够理解细胞如何在真实空间和真实时间中运作。到目前为止，我们的研究中没有那么多关于化学过程如何扩展，从而在细胞的大范围内运作的知识。化学是细胞生命活动的基础，但分子相互作用是非常局部的，而事实上，细胞是在微米范围内组织的。令人着迷的是细胞如何在空间中组织自身。这显然与我自己的研究有关。
现在我们有了构成酵母的基因列表，这有点像有了戏剧中的演员，但没有剧本。我们现在要做的是编写剧本。这需要一种跨学科的方法。我们需要新的方法来研究这些过程。我们需要物理学家、化学家和数学家的参与，来研究其中复杂的网络。我认为在未来30年里，生物学将会真正扩展开来，这将是非常令人兴奋的。
SA：在这种背景下，您认为研究的日益私有化是否会影响生物学，或者说已经影响了生物学？
PN：是的，我认为它已经影响了，我对此感到担忧。包括我在内的许多科学家都担心公共和私人人类基因组测序项目之间的冲突，我个人完全致力于将这些信息置于公共领域。我认为，无论如何包装，当这些信息被公司拥有时，总会存在威胁，因为他们会想保护自己的利益。与其他人分享信息不符合他们的利益。所以我认为，后续发明所依据的基本结构和信息应该在公共领域，我认为如果社会过快地进入私人领域，就会存在风险。
显然，需要私营产业的参与，但我认为更应该是在有非常明确的目标时。如果所有这些基本基础都是私人拥有的，那么我们将看到真正的进步受到阻碍。我认为必须不惜一切代价抵制这一点。我们已经听到了美国总统和英国首相的强有力声明，保护这些信息的开放公共所有权，他们绝不能被允许淡化这些声明。
SA：您的家人或朋友中是否有人患过癌症？这是否改变了您对癌症研究的看法？
PN：因为我是ICRF的总干事，这实际上意味着我现在会遇到许多受癌症影响的人。虽然我的家人中没有，但我的一位朋友确实患过癌症。他幸存下来了，但那真是一段艰难的时期，对我来说是一次深刻的经历。我遇到了许多幸存者，他们成为了我们的支持者。因为帝国癌症研究基金会是一个慈善机构，我们需要筹集资金来支持我们的工作，这需要我与那些致力于慈善事业的人会面。他们通常是自己患有癌症，或者他们的亲戚朋友患有癌症的人。
这让我意识到，癌症不仅仅是一个学术问题，它显然以非常重要的方式影响着人们的生活，我认为这改变了你对研究所正在进行的研究的看法。在我看来，像ICRF这样的研究所必须有一个非常广泛的政策。你必须进行非常高质量的基础研究，因为正是从这些研究中，我们将在30年后看到新的知识，从而带来更好的治疗。但我们也需要进行更贴近患者的工作，以便在未来几年内取得改进。
SA：您认为我们能看到像我们祖父母看到传染病被治愈那样，癌症也能被治愈吗？
PN：实际上，我不这么认为。首先，癌症是许多不同的疾病，许多不同的部位和形式；有些人说它多达200种不同的疾病。有很多不同的基因会发生缺陷从而导致癌症，它们都有不同的特征。所以我认为，对所有这些疾病都有通用的治疗方法的可能性不大。会有一些治疗方法在总体上会有用，但我认为寻找癌症的“治愈方法”将是一个错误。但我认为我们可以期望看到的是，通过将这些新知识应用于治疗和预防这种疾病，从而稳步改进。