任何长过青春痘的人都熟悉组织发红、肿胀、发热和疼痛等感染标志。这种反应，被称为炎症，自古以来就被人们认识到。但是，这个过程通常由免疫系统的细胞启动，也可能在组织受损时发生——即使在没有病原生物的情况下——例如，当你不小心踢到脚趾，或者更严重的是，心脏病发作时。第二种情况被称为无菌性炎症，当它失控时，会导致一系列看似无关的疾病，从阿尔茨海默病到糖尿病，再到各种肝脏疾病。
虽然长期炎症及其在疾病中的作用已为人所知几十年，但过去几年的研究对炎症的起源产生了令人惊讶和重要的见解。其中最引人入胜的是：炎症不是一种自动反应，而是需要主动组装分子结构才能启动。参与炎症的细胞快速构建这些结构——称为炎症小体——然后迅速拆卸它们，通常在损伤发生后一天内。（想象一下，当需要产品时，在几分钟内组装一个工厂，然后在需求过去后将其拆除，你就明白了。）据推测，快速拆卸有助于身体避免过度损伤。一些炎症是有益的；它可以杀死病原体并阻止其在体内的传播。但是，过多的炎症会损害附近的健康组织，从而扩大最初的损伤。
炎症小体的发现本身就令生物学家感兴趣，但它也对医学具有深远的影响。研究人员已经了解到，组装和拆卸周期的紊乱会加剧持续的、破坏性的炎症。目前，许多治疗疼痛和肿胀的药物会阻止某些蛋白质的活性，这些蛋白质会煽动炎症之火。但新的研究表明，能够阻止炎症小体产生的药物或促进其分解的药物可能会阻止那些有问题的蛋白质的下游产生，从而以全新的方式减少组织损伤。这些药物，单独使用或与现有药物联合使用，应该有助于对抗目前对治疗反应不佳的炎症。
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事实上，最近关于炎症小体有时会过度运转的发现，正迫使我和其他医学研究人员从根本上改变我们对人类疾病的看法。我们不再根据涉及的特定器官（心脏或肝脏）对疾病进行分类，而是更多地从可能存在缺陷的细胞机制的角度来思考：到目前为止，科学家已经描述了四种不同版本的炎症小体，未来可能会有更多。这种方法转变的一个优势是，研究人员可以开始测试治疗痛风（其中一种特定的炎症小体被激活）的药物是否也可能使患有心脏病的人受益，而心脏病是由同一种炎症小体触发的。
陌生者与危险
炎症反应是免疫系统所谓先天分支的一部分，通常被认为是抵御侵入人体的细菌的第一道防线。在其中，称为巨噬细胞或其近亲的白细胞归巢到病灶部位，然后吐出蛋白质，诱导肿胀和发热，以固定和削弱微生物；分泌物还会招募更多的免疫细胞到该区域。（你在感染伤口中看到的脓液就是由这些白细胞组成的。）
多年来，研究人员认为，先天系统仅仅通过区分“自身”和“非己”来启动这种级联反应。巨噬细胞识别出多种病原体共有的特定分子，但在人和其它脊椎动物中不存在。在与这些外来分子接触后，巨噬细胞释放出蛋白质，从而引发其余的炎症反应。外来的、仅病原体有的、非己分子通常被称为“陌生信号”。小查尔斯·詹威和鲁斯兰·M·梅德日托夫，均在耶鲁大学，在 1980 年代后期和 1990 年代中期为这项研究奠定了基础。
然而，最终变得明显的是，巨噬细胞对外来分子非常敏感，这些外来分子是由身体自身产生的，例如 ATP（它作为细胞的一种可充电化学电池）以及遗传物质 DNA 和 RNA。这些分子通常安全地锁在细胞的各个隔间内，远离任何巨噬细胞的触手状突起。但是，如果自身分子溢出到细胞之间的空间中——例如，当你意外地用锤子敲到拇指时可能会发生这种情况——它们就会被称为 Toll 样受体的蛋白质以及免疫细胞上的某些其他分子检测到。我们的身体不会冒险，它会假设陌生者（病原体）也在周围，并对这些危险信号做出反应；它会引发与微生物引起的相同的炎症反应。
这种连锁反应具有重大的后果，其中最重要的是，如果对细胞损伤的炎症反应在不再需要时未能关闭，则可能会增加组织中的损伤量。
日益增长的兴奋
虽然炎症反应的总体轮廓在 15 年前就已确定，但随着研究人员发现了更多关于巨噬细胞在启动如此强大的防御反应之前内部究竟发生了什么的细节，过去十年兴奋感开始增强。在那之前，研究人员认为，要弄清炎症是如何发展的，他们需要追踪影响数十种不同类型细胞（包括巨噬细胞）的数百个分子信号。然而，通过专注于巨噬细胞，他们很快意识到，只需要几个分子相互作用序列，或“通路”，就能发出最初的警报。此外，其他细胞也使用了这些相同的通路。研究人员希望通过仅研究几个通路，开发出少数几种药物，这些药物可以完全阻止炎症小体的产生，或在多种疾病中促进其分解。
那么巨噬细胞内部发生了什么？首先，受损细胞附近的任何巨噬细胞都会浸泡在 DNA、RNA 和其他危险信号（也称为 DAMP 或危险相关分子模式）的碎片中。其中一些危险信号与巨噬细胞外表面上的一个特定蛋白质结合，另一些则锁定在另一种物质上，后者的身份和位置仍在研究中。一旦结合，这些受体会激活两种不同的细胞过程中的一种或另一种：第一个过程（研究人员称之为信号 1 通路）加速产生启动炎症所需的某些分子，第二个过程（信号 2 通路）组装炎症小体。完全形成的炎症小体以激活方式处理新产生的炎症分子，然后在研究人员尚未确定的过程中，将它们释放到巨噬细胞外部。
有点出乎意料的是，无论危险信号还是陌生信号启动这个过程，炎症小体构建后的输出都非常有限。研究人员迄今为止描述的四种炎症结构中的每一种最终主要产生和释放两种物质——特别是白细胞介素-1β (IL-1β) 和白细胞介素-18 (IL-18)。这些物质属于一组称为细胞因子的信号分子，已知会影响炎症。但在炎症小体被发现之前，没有人知道它们是如何产生的。一旦这些白细胞介素被释放，它们就会扩散到整个组织，触发产生更多的细胞因子，从而刺激局部血流量增加、其他免疫细胞的募集以及一系列共同构成完整炎症反应的变化。
但更多的惊喜还在后头。一项又一项的研究开始表明，炎症小体是多种疾病和紊乱的核心，而人们认为炎症在这些疾病和紊乱中充其量只起次要作用。事实上，炎症小体可以在各种类型的细胞中构建，而不仅仅是巨噬细胞和其他免疫细胞。（例如，肠道中的某些细胞构建炎症小体，其细胞因子的释放会触发粘液的产生，以响应危险或陌生信号。）此外，人们发现微粒的形成会引发身体不同部位的各种疾病。事实证明，一种特定的炎症小体，特别是 NLRP3，存在于许多不同的细胞中，似乎是这些沉积物引起的大部分炎症的原因——无论是肺中的石棉（间皮瘤）还是关节中的尿酸（痛风）。事实上，现在的研究表明，驱动动脉粥样硬化变化的不是胆固醇本身，而是胆固醇在某些情况下在血管壁中聚集成晶体的趋势，这种变化会导致心脏病发作和中风。同样，在阿尔茨海默病中，β-淀粉样蛋白蛋白复合物在神经元之间的空间中积聚，激活了称为小胶质细胞的细胞中的 NLRP3 炎症小体，小胶质细胞是大脑中相当于巨噬细胞的细胞，导致神经元死亡。因此，多种多样的物质——尿酸、胆固醇、β-淀粉样蛋白、石棉和其他物质——导致了一系列影响不同器官、行为方式不同的疾病，但都依赖于炎症小体机制。
食物冲击
然而，在我看来，该领域真正的惊人之举是发现饮食会引发炎症反应。更具体地说，一次吃得太多会引发急性炎症发作，最终会自行消退，而经常摄入如此多的卡路里以至于身体不得不将其储存为脂肪会引发慢性炎症。生物学家几乎没有理由怀疑这种关系。毕竟，营养素不是细菌特异性分子或颗粒，也不是隔离在细胞内部的（这将使它们成为危险信号的明显候选者）。然而，过去几年在动物身上进行的几项研究已经确定，某些营养素，例如饱和脂肪酸（存在于肉类和奶酪中，也由我们的身体制造），在高浓度时可以充当危险信号，并直接激活巨噬细胞和其他细胞中的 NLRP3 炎症小体。这一发现开辟了一个全新的研究领域，研究特定代谢物（消化产物）对炎症小体活性的影响。例如，研究人员已经了解到，摄入过多的碳水化合物或其他营养素会间接引起炎症；身体必须首先将过量转化为脂肪酸分子。
虽然许多器官都受到与暴饮暴食相关的炎症的影响，但在肝脏中观察到的反应最强烈，这可能部分是因为该器官吸收了大量的脂肪酸。此外，健康的肝脏包含许多免疫细胞，这些细胞已准备好进行激活，即使在轻微的刺激后也可能诱发肝损伤。这些过程共同作用会导致肝脏肿胀和发炎，从而导致医生所说的脂肪肝疾病。尽管这种疾病是可逆的，但它通常与经常饮酒的人的肝脏中所见的疾病无法区分。（出于尚不完全清楚的原因，脂肪肝疾病有时可能会发展为肝硬化——这是一种可能致命的疾病。）
这个发现已经够令人不安的了，但更令人担忧的是，现在多达三分之一的肥胖儿童患有脂肪肝疾病。这种模式引发了一种可能性，即他们中的至少一部分人会在成年早期患上肝硬化。这就像大量的青少年患有酒精性肝病一样，只是致病因素是过量的卡路里，而不是酒精。如果正如动物研究表明的那样，NLRP3 炎症小体介导食物相关的炎症，那么能够阻止炎症小体构建的治疗方法很可能可以限制超重或肥胖人群的肝脏炎症和损伤。为了支持这一观点，研究人员已经表明，缺乏炎症小体成分的肥胖小鼠肝脏更健康——尽管它们容易感染。
鉴于营养过剩会导致炎症，我和我在耶鲁大学的同事决定研究相反的问题：营养不足是否会导致可以减少炎症小体激活的代谢物。禁食和运动的抗炎作用是众所周知的，因此我们检查了在这些状态下全身含量增加的两种分子：β-羟基丁酸和乳酸。我们发现这些分子与巨噬细胞上特定的、不同的受体相互作用；这些相互作用共同启动细胞内的一系列生化反应，最终关闭参与触发炎症小体产生的基因。我们接下来的挑战是弄清楚如何利用这些调节通路来停用各种疾病中的炎症。
慢性炎症
学习如何解除炎症小体武装的第一步是弄清楚身体如何自然地做到这一点——这个过程通常在炎症小体构建后 18 到 24 小时启动。与此同时，研究人员希望破译分子通路，这些通路允许炎症小体在各种疾病期间比应有的时间更长地发挥作用。这些知识应该会提示关闭异常持久的炎症小体的方法。
例如，研究表明，即使危险信号在细胞间环境中持续存在，所有已知的危险信号——无论它们触发信号 1 还是信号 2 通路——都会导致有限的炎症爆发。过了一段时间，免疫细胞 simplemente 停止对通路 1 信号（加速产生的信号）的长期存在做出反应，这个过程称为耐受性。相比之下，通路 2 危险信号（触发炎症小体自身产生的信号）如果停留太久，则会诱导免疫细胞死亡。这两种情况的结果都是炎症过程的关闭。
显然，需要额外的信号来长时间保持炎症小体激活，就像糖尿病和脂肪肝疾病中发生的那样。我的研究小组与其他人合作确定，腺苷——一种在身体分解 ATP 分子以获取能量时产生的物质——似乎会延迟 NLRP3 炎症小体的分解。具有讽刺意味的是，腺苷长期以来一直被认为是抗炎分子，因为它抵消了炎症过程的后期产物。
即将到来的疗法
本文概述的发现深刻地改变了我们看待炎症的方式。除了了解各个步骤之外，研究人员现在普遍认为，许多不同的刺激——陌生信号、危险信号，甚至许多食物的正常分解产物——都汇聚到一个单一的炎症工厂（炎症小体），该工厂的输出相对较少。疾病之间的差异是由启动信号的类型，以及炎症小体激活的部位及其持续时间引起的。例如，关节中的尿酸晶体会触发急性炎症发作（痛风），即使晶体持续存在（至少在下一次发作之前）也会消退，但肺中的二氧化硅晶体会导致慢性炎症，然后是疤痕形成。
这种新信息提供了可能的分子靶点，制药公司可以尝试开发新药来针对这些靶点。这些疗法旨在阻止炎症小体在其构建的不同步骤中发挥作用，包括危险信号与其受体的结合。几家公司已经开始使用直接作用于炎症小体的不同化合物进行实验。但这可能至少需要十年时间，这些潜在的候选药物才能得到充分的测试并确定是安全有效的。
与此同时，许多研究人员已经开始尝试对患有不同疾病但共享同一炎症小体的个体使用已经有效（并且已获得美国食品和药物管理局批准）用于一种疾病的治疗方法。例如，由于长期以来用于治疗类风湿性关节炎的药物阿那白滞素会阻断 IL-1β 离开炎症小体后与其结合的受体，因此该药物目前正在针对多种 NLRP3 驱动的疾病进行测试，包括儿童的一些罕见但使人衰弱的炎症综合征。
我的研究小组也在调查常用药物地高辛（用于治疗某些心跳紊乱）是否可以减轻神经系统疾病（如阿尔茨海默病）的炎症。其他研究人员最近证明，地高辛抑制一种名为 HIF-1α 的分子。我在耶鲁大学的研究小组随后确定，HIF-1α 是 NLRP3 炎症小体持续激活所必需的。由于 NLRP3 似乎在阿尔茨海默病患者的大脑中处于活跃状态，因此我们的综合结果表明，地高辛可能是一种潜在的阿尔茨海默病治疗方法——尽管还需要进行更多的研究。已显示过量的地高辛会导致意识模糊和其他模仿痴呆症的症状，并且它也可能具有其他副作用。
过去几年见证了对炎症小体基本生物学研究的爆炸式增长。未来几年将产生洞见，并可能以无法完全预测的方式出现新的疗法。但是，这种惊人的细胞工厂丰富而复杂的组织结构清楚地表明，从源头解决炎症问题可以减轻更多目前使许多人生活如此艰难的痛苦和残疾。