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早在2002年，首次发现癌症基因标志物——黑色素瘤和结直肠恶性肿瘤的BRAF癌基因——改变了许多研究人员对癌症治疗的看法。科学家们不再基于疾病的起源部位来研究癌症，而是开始根据它们的基因特征来识别癌症。研究人员现在认识到超过200种癌症——所有这些癌症在基因上都是独一无二的。
而且，确定基因特征，例如肺癌中的EGFR突变或乳腺癌中的HER2突变，可以指导治疗决策。将治疗范围缩小到特定的肿瘤细胞类型可以使肿瘤溶解疗法更有效，危害也更小。但是，一种新型的癌症疗法正在通过将靶向治疗与个性化免疫疗法相结合而更进一步。
美国食品和药物管理局批准的第一种此类疗法Provenge于4月在美国上市，为患者的前列腺肿瘤提供了个性化的打击。Provenge和其他正在研发的基于免疫学的疗法，不像HPV（人乳头瘤病毒）疫苗通过使用减毒或灭活的病毒来预防宫颈癌那样预防疾病。相反，这些疫苗使用患者自身灭活的肿瘤细胞来激活免疫系统。
德克萨斯大学M.D.安德森癌症中心淋巴瘤/骨髓瘤系主任兼教授Larry Kwak说，免疫学治疗癌症是一种“真正的个性化疗法”。“从基因的角度来看，每个癌细胞都是异质的，”Kwak说。“2009年，美国大约有14万名患者被诊断出患有淋巴瘤、白血病或骨髓瘤。我们需要为每个人提供单独的疫苗，”他说。
“即使你有两个患有相同类型淋巴瘤的患者，他们的免疫学特征也不同。你必须单独治疗每个患者的肿瘤细胞，”他补充道。
武装免疫系统
Kwak和他的团队开发了一种使用这种个体免疫学方法治疗滤泡性淋巴瘤（非侵袭性非霍奇金淋巴瘤中最常见的一种）的疫苗。该药物采用双管齐下的方法，结合细胞毒性剂，同时产生强烈的特发性（患者特异性）免疫反应。
为了生产这种个性化疫苗，从患者的恶性B细胞淋巴细胞中提取受体蛋白，并大量纯化。将这种特发性蛋白添加到佐剂生长因子——钥孔虫血蓝蛋白（KLH）（一种从加利福尼亚海岸发现的巨型海软体动物中提取的蛋白质）中，已知它可以引发强烈的免疫反应。混合物中还添加了一种递送剂，即粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），它促进白细胞的产生；然后将疫苗混合物注射回患者体内。由于疫苗会使身体产生针对独特肿瘤的免疫反应，因此该疗法比单独的基因靶向疗法或更一般的化学疗法有效得多。
该药物首个III期临床试验的结果表明，与靶向治疗联合使用时，接受疫苗的患者的中位复发时间为44.2个月，而接受安慰剂的患者的平均复发时间为30.6个月。至少有一名患者已缓解十多年。该疫苗名为BiovaxID，正在进行由Biovest International, Inc.*赞助的进一步III期临床试验。
其他个性化癌症疫苗也在研究中，包括马萨诸塞州总医院（MGH）正在开发的黑色素瘤疫苗以及膀胱癌疫苗。
选择合适的患者
尽管这些针对滤泡性淋巴瘤的个性化免疫攻击取得了成功，但并非所有淋巴瘤患者都适合接受这种治疗。该方法在存在增殖性疾病或尚未对化疗产生反应的恶性肿瘤时会失效。
“最小疾病状态是关键，”Kwak说。“我们无法成功地用疫苗对抗已确立的肿瘤。”大型肿瘤或分散在全身的多个肿瘤会带来超负荷的问题。在给定的一段时间内，人体只能产生有限数量的产生抗体的白细胞。肿瘤细胞越多——并且它们分裂和增殖的速度越快——所需的抗体就越多。而且免疫系统并不总是能跟上。
由于个体化定制疫苗的方法与大规模生产的疫苗（为对抗天花等传染病而开发的疫苗）大相径庭，因此仍在继续寻找可行的生产模式。尽管一些公司可以生产定制疫苗，但迄今为止，将产量提高到有效水平一直是一个挑战。
至于治疗其他癌症，由于它们的生化特征，包括大多数胰腺癌和结肠癌在内的一些癌症仍然难以用个性化疫苗治疗。靶向基因疗法中使用的药物通过抑制一种或多种细胞过程来发挥作用。但是，胰腺癌和结肠癌几乎总是与KRAS基因突变相关。KRAS癌基因激活PI3K酶通路（参与细胞生长、增殖和存活）和MEK/MAPK通路（一种控制生长因子与细胞表面结合的方式的过程）。在KRAS突变中，癌基因有效地始终处于开启状态，使其无法改变它激活的细胞过程。
“一般来说，像胰腺癌这样几乎总是发生KRAS基因突变的癌症很难治疗。如果有一种有希望的分子靶向KRAS异常的方法，这种情况当然会一夜之间改变，”MGH-East癌症中心主任Daniel Haber说。
Haber说，对于对这些疫苗反应良好的患者，即使无法治愈，癌症也可能变得可控。
要被认为是免疫治疗的候选人，癌症患者必须首先成功完成一个疗程的靶向化疗。这意味着只有对传统治疗有反应的患者才有资格。在化疗后六个月的休息期后，给予临床缓解（肿瘤消失或体积明显缩小）的患者一个疗程的免疫治疗。在最成功的III期淋巴瘤临床试验中，一个疗程的治疗包括在24周内进行的7次免疫注射。
尽管尚未制定标准化的治疗方案（并且可能因所涉及的癌症类型而异），但与单独使用基因靶向化疗相比，管理对疫苗有反应的患者有望带来更大的希望。这是通往治愈之路的下一个桥梁。从理论上讲，如果需要，对一个疗程的自体疫苗接种有反应的患者可能会对加强疫苗接种产生很好的反应，或者作为计划中的维持治疗以防止复发。
在癌症之前进行调整
个性化癌症免疫疗法面临的另一个巨大挑战是该疾病的适应性。“癌症会随着治疗而进化，”Haber说。“即使是有希望的靶向疗法也受到耐药性发展的限制。”
即使是针对癌症的新颖攻击，最终也可能变成一场军备竞赛。控制癌症取决于临床医生监测患者变化的能力。如果一种治疗方法产生耐药性，那么迅速发现并改变策略可以对患者的预后产生重大影响。
然而，试图基于未来十年治疗方法的样子来开发新疗法几乎是不可能的任务，伦敦大学癌症研究所癌症基因组项目联合负责人兼癌症遗传学教授Michael Stratton指出，自2002年发现BRAF癌基因以来，他一直在致力于开发精确靶向的癌症疗法。
“现在是人类基因组的10周年纪念，我实验室里的博士生说‘我不明白像你这样的老人怎么可能在基因组被解码之前研究过这些东西。你为什么还要费心？’，”他说。但是Stratton确信，几年后，一旦癌症基因组的完整模式被揭示，他的下一批学生将对目前的研究状况提出同样的问题。“这是一个变革的时代，”他说。“通往答案的一些途径是清晰的。大多数都不是。”
*更正（2010年6月30日）：这句话在发布后进行了编辑。它最初错误地声明美国国家癌症研究所赞助了BiovaxID的开发，并且Genitope Corp.和Favrille, Inc.参与了III期临床试验。