乍一看,詹姆斯·J·柯林斯在波士顿大学实验室的培养皿中点缀的细菌菌落似乎没什么特别之处。每个大肠杆菌细菌都经过基因改造,一旦其周围的菌落种群密度达到预定水平,就会制造特定的蛋白质。
怀疑论者可能会打呵欠。毕竟,基因工程并不新鲜。但是这些细胞不仅仅是被拼接了外源基因。柯林斯插入了一个完整的基因网络——他放入了许多相互作用的基因,以及细胞的天然遗传机制。在这种情况下,他放入了一个来自费氏弧菌的群体感应网络。如果传统的基因工程就像更换螺丝刀上的刀片,那么柯林斯的方法就类似于一次性改变整个工具箱的内容。
39岁的柯林斯是新兴领域合成生物学的成员。从业者为生命配方创造新的成分,包括核酸、氨基酸和肽。他们中的一些人甚至希望制造人造生物[参见W·韦特·吉布斯的“合成生命”;《大众科学》,2004年5月]。它仍然被认为是一个种子阶段的学科,年轻有为的科学家们用概念验证实验互相惊艳,并发表充斥着数学公式的论文。另一方面,柯林斯是第一个产生处于开发高级阶段的商业技术的人。他比任何人都更能证明,合成生物学已经为市场做好了准备,这比其他人预期的要快得多。
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这些技术中最有前景的是RNA核糖调节器,柯林斯在2004年首次描述了它。它由一段DNA序列组成,在基因工程病毒的帮助下,整合到宿主细菌的基因组中。然后,DNA会创建一个信使RNA环,该环与核糖体(细胞的蛋白质工厂)上的一个位点结合,从而阻止特定蛋白质的产生。该调节器也可以反过来:它可以解除对核糖体的封锁,以便开始制造该蛋白质。本质上,核糖调节器使科学家能够以接近100%的准确性和效率来控制蛋白质的生产。
其他人很快改进了核糖调节器。哈佛医学院的理查德·马利根设计了一种可以通过向小鼠细胞添加特定分子来激活的调节器。如果这些技术在人体内被证明是成功的,那么人的细胞就可以变成制药厂。只需服用药丸即可打开或关闭微型工厂。这样的未来仍然遥遥无期,但到目前为止的进展让柯林斯感到惊讶。“我从没想过这项技术会在一年之内已经在哺乳动物身上起作用,”他说。柯林斯创立的一家名为Cellicon Biotechnologies的公司目前正在与多家公司谈判,以便将其用于药物发现。
核糖调节器并不是Cellicon公司唯一具有巨大商业前景的技术。该公司已将合成生物学背后的原理编码到软件中,以帮助筛选候选药物对整个细胞的影响,而不仅仅是对一个蛋白质靶点的影响。“制药公司非常擅长创建一种测定方法,以证明化合物击中了特定靶点,”柯林斯说。“到目前为止,他们还不太擅长预测它会对细胞中所有其他基因和蛋白质产生什么影响。”
柯林斯在技术开发方面的成功在于,他毫不费力地跨越了工程学和科学之间的界限。“我不确定传统的定义是否还有帮助,”他说。“最终,我更感兴趣的是看到我的工作成果帮助人类。如果我在此过程中做了一些好的科学研究,那也很棒。”其他人也同意。“柯林斯的科学工作更加令人印象深刻,因为他是在做真正的工程的同时完成的,”哈佛医学院的生物学家乔治·丘奇评论道。[分隔符]
柯林斯原本想成为一名电气工程师。但在牛津大学担任罗德学者期间,柯林斯发现自己正在与著名的华威大学数学家和《大众科学》数学游戏专栏的前任撰稿人伊恩·斯图尔特一起研究非线性动力学——俗称混沌理论。“我还没有遇到过比吉姆更能代表多学科研究概念的人,”斯图尔特这样评价他以前的学生。“有些人如果缺乏明确的学科界限就无法发挥作用。吉姆在这样的环境中表现出色。”
在英国工作结束后,柯林斯成为波士顿大学生物工程系的教员。他对人类平衡感与随机(或偶然的)感觉输入——更广为人知的是噪声——之间的关系产生了兴趣。“通常你会认为噪声会阻碍信号的清晰度,”柯林斯解释说。“但在某些情况下,噪声可以增强信号。”柯林斯假设,老年人随着年龄增长而失去平衡,部分原因是他们对随机刺激(例如脚底的压力)变得不那么敏感。他设计了一种电池供电的鞋垫,可以产生适量的随机振动,从而将75岁老人的平均平衡感提高到25岁年轻人的水平。
在研究鞋垫的过程中,他收到了系主任查尔斯·R·坎托的 необычный 请求。坎托希望柯林斯利用他在非线性动力学方面的专业知识,向来访的拨款委员会做一个关于基因网络的演示。基因通常不是单独工作的。相反,它们在一个相互依存的基因网络系统中发挥作用,其中各个基因不断地修改网络中其他基因的行为。柯林斯当时没有接受过分子生物学的专门教育,他在接下来的四天里准备了演示文稿。该系没有获得拨款,但柯林斯从他的速成课程中意识到,生物学比大多数人意识到的更接近成为一门工程学科。“每个人都在试图逆向工程细胞,但那是理解细胞最困难的方式,”柯林斯宣称。“通过正向工程细胞,科学可以更容易地揭示其秘密。”
柯林斯说,通过正向工程细胞,科学可以更容易地揭示其秘密。
柯林斯很快领导一个团队,在1999年创建了一个基因切换开关。它由两个外源基因组成,每个基因都产生一种蛋白质,抑制另一个基因。根据添加到细菌培养液中的化学物质,一个基因的蛋白质将被有效地灭活,从而使该基因失效。“切换开关意义重大,因为不需要进一步的调节,”坎托说。传统的基因工程需要持续插入刺激物以保持新基因的运行。只要生物体存活,切换开关就会保持开启或关闭状态。
柯林斯继续优化他的切换开关,就像核糖调节器一样,它也引起了制药公司的兴趣。在某种程度上,柯林斯合成网络的最大希望在于,它们有助于验证越来越复杂的软件模型,这些模型试图模仿人体细胞。然而,柯林斯坚信,这种计算机模拟有其局限性。“我的圣杯不是虚拟细胞,”他说,他强调了一个观点,他认为整个合成生物学领域都必须同意这一点才能取得进一步的进展:“无论我们在建模方面做得多么出色,模型永远无法取代实际实验。”