一项小型临床试验表明，研究人员可以使用 CRISPR 基因编辑来改变免疫细胞，使其能够识别特定于个人肿瘤的突变蛋白。然后，这些细胞可以安全地释放到体内，寻找并摧毁其目标。
这是首次尝试将癌症研究中的两个热点领域结合起来：基因编辑以创建个性化治疗方法，以及工程改造称为 T 细胞的免疫细胞，从而更好地靶向肿瘤。该方法在 16 名实体瘤患者中进行了测试，包括乳腺癌和结肠癌。
该研究的共同作者、加州大学洛杉矶分校的癌症研究员和医生安东尼·里巴斯说：“这可能是临床上尝试过的最复杂的疗法。” “我们正试图用患者自身的 T 细胞组建一支军队。”
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研究结果发表在《自然》杂志上，并在 11 月 10 日于马萨诸塞州波士顿举行的癌症免疫疗法学会会议上进行了展示。
定制治疗
里巴斯和他的同事首先对血液样本和肿瘤活检的 DNA 进行了测序，以寻找在肿瘤中发现但在血液中没有发现的突变。这必须针对试验中的每个人进行。“每个癌症中的突变都不同，”里巴斯说。“尽管有一些共同的突变，但它们是少数。”
然后，研究人员使用算法来预测哪些突变可能引发 T 细胞的反应，T 细胞是一种在体内巡逻寻找异常细胞的白细胞。“如果 [T 细胞] 看到一些看起来不正常的东西，它们就会杀死它，”PACT Pharma 首席科学官斯蒂芬妮·曼德尔说，该公司位于加利福尼亚州南旧金山，也是该研究的主要作者。“但在我们在诊所看到的癌症患者中，在某些时候，免疫系统有点输掉了战斗，肿瘤生长了。”
经过一系列分析以确认他们的发现，验证他们的预测并设计能够识别肿瘤突变的称为 T 细胞受体的蛋白质后，研究人员从每位参与者身上采集了血液样本，并使用 CRISPR 基因组编辑将受体插入到他们的 T 细胞中。然后，每位参与者都必须服用药物以减少他们产生的免疫细胞数量，然后输注工程细胞。
“这是一个极其复杂的制造过程，”费城宾夕法尼亚大学设计 T 细胞癌症疗法的约瑟夫·弗雷塔说。在某些情况下，整个过程耗时一年多。
16 名参与者中的每人都接受了最多具有三个不同靶点的工程 T 细胞。之后，在他们的血液中发现了经过编辑的细胞在循环，并且在肿瘤附近的浓度高于未编辑的细胞。治疗一个月后，五名参与者的病情稳定，这意味着他们的肿瘤没有生长。只有两个人经历了可能由编辑后的 T 细胞活动引起的副作用。
里巴斯说，尽管治疗的疗效较低，但研究人员使用了相对小剂量的 T 细胞来确定该方法的安全性。“我们下次只需要更强力地打击它，”他说。
随着研究人员开发加速疗法开发的方法，工程细胞在体外培养的时间将减少，并且在输注时可能更活跃。“技术会越来越好，”弗雷塔说。
稳固的开端
工程 T 细胞（称为 CAR T 细胞）已被批准用于治疗某些血液和淋巴癌，但实体瘤构成了一个特殊的挑战。CAR T 细胞仅对肿瘤细胞表面表达的蛋白质有效。这种蛋白质可以在许多血液和淋巴癌中找到，这意味着无需为每位癌症患者设计新的 T 细胞受体。
但弗雷塔说，在实体瘤中尚未发现常见的表面蛋白。实体瘤为 T 细胞提供了物理屏障，T 细胞必须在血液中循环，到达肿瘤，然后渗透到肿瘤中才能杀死癌细胞。肿瘤细胞有时还会抑制免疫反应，既通过释放免疫抑制化学信号，也通过消耗局部营养供应来促进其快速生长。
“肿瘤周围的环境就像下水道，”弗雷塔说。“T 细胞一旦到达该部位，功能就会降低。”
有了这个初步的概念验证，曼德尔和她的同事希望能够工程改造 T 细胞，不仅可以识别癌症突变，而且在肿瘤附近更加活跃。曼德尔说，有几种潜在的方法可以增强 T 细胞，例如，通过去除对免疫抑制信号做出反应的受体，或者通过调整它们的新陈代谢，使它们更容易在肿瘤环境中找到能量来源。
宾夕法尼亚大学费城分校研究癌症治疗细胞和基因疗法的埃弗里·波西说，由于最近在使用 CRISPR 编辑 T 细胞方面的技术进步，这种精巧的设计是可行的。“它变得非常高效，”他说。“在未来十年内，我们将看到非常复杂的工程改造免疫细胞的方法。”
本文经许可转载，并于2022 年 11 月 10 日首次发表。