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多年来,当丝状病毒科学家谈论埃博拉疫苗时,那种有时接近绝望的挫败感一直很明显。在高 containment 生物安全等级 4 (BSL-4) 实验室中,几种疫苗已经拯救了动物,使其免受本应是致命剂量的病毒的侵害。小鼠、豚鼠和非人灵长类动物——人类的最佳替代品——都得到了保护。其中一些实验性疫苗甚至发展到了诱人的阶段,在美国的首次人体试验中被注射到人体内。但研究总是停滞在那里。
一切都在改变。埃博拉疫苗终于要迎来机会了。
早在 1 月份,旨在测试两种领先的实验性埃博拉疫苗的临床试验将开始在利比里亚招募志愿者。塞拉利昂和几内亚的试验将紧随其后。随着利比里亚新感染率的下降,如果要实现证明疫苗是否能保护人们的目标,时间至关重要。
没有人希望看到更多的埃博拉病例。但疫苗研究的现实是,只有在目标病原体正在传播的环境中,才能 выяснить 这些实验性制剂是否有效。如果感染率降得太低,计划在利比里亚进行的试验——计划招募 27,000 人——将不得不扩大规模,增加成本、复杂性和获得答案所需的时间。
爱荷华州生物技术公司 NewLink Genetics 的首席执行官小查尔斯·林克说,组织者仍然希望避免这种情况,该公司正在开发其中一种疫苗。“我不认为有人想朝那个方向发展。我认为他们想追逐感染更加猖獗的地方。”
按照疫苗测试标准,启动和运行临床试验的工作速度如闪电般迅速,但与埃博拉在受灾国家的肆虐相比,却慢得令人痛苦——超过 14,000 例病例和超过 5,000 例死亡。资助这项工作的英国慈善基金会 Wellcome Trust 的主任杰里米·法拉尔希望,监管机构的细枝末节没有浪费获得一种或几种已证实有效的埃博拉疫苗的机会。“如果我们再次错失评估已在货架上的疫苗的机会,那将是多么悲剧。我们甚至不必从头开始开发它们,”他说。
今天很难理解这一点,因为我们现在已经知道埃博拉疫情可能变得多么庞大和灾难性。但是,当当前疫情中的首批病例在 11 个月前开始在几内亚东部传播这种病毒时,有充分的理由解释为什么没有实验性埃博拉疫苗通过监管渠道。
在没有大规模疫情的情况下,无法测试在实验室中看到的希望是否能转化为对人的保护。此前最大的一次疫情规模小 34 倍;它在 2000-01 年在乌干达使 425 人患病,并导致其中一半以上的人死亡。测试有效性意味着在疫情中使用未经证实的疫苗,这个想法直到现在还被认为在道德上值得怀疑。在后勤方面也几乎是不可能的。疫情爆发是出乎意料的,并且通常会在启动临床试验所需的几个月内结束。
在这种情况下,没有大型制药公司会挺身而出,开展从美国食品和药物管理局等监管机构获得许可所需的昂贵开发工作。对埃博拉疫苗的需求与其说是一个市场,不如说是一个人道主义项目。埃博拉疫苗仅由贫困人群、埃博拉研究人员和疫情应对者零星地需要。成功的疫苗要么是高销量(儿童疫苗或流感疫苗),要么是高成本(实验性癌症疫苗)。埃博拉疫苗两者都不是。
因此,埃博拉疫情继续发生,导致 30 人、50 人,有时甚至 150 人死亡。每次进入 BSL-4 实验室时,冒着生命危险的研究人员仍然只有月球服、头盔、靴子和手套来保护他们免受他们研究的杀手的侵害。
但随着几内亚、利比里亚和塞拉利昂的病例数量在夏末爆发式增长,指导应对工作的机构开始得出结论,有效的疫苗可能是阻止疫情的唯一方法。一批全球卫生领域的重量级人物齐聚一堂,共同推动那些远未准备好登上红毯的产品。这些组织包括:世界卫生组织、国立卫生研究院、FDA、Wellcome Trust、比尔及梅琳达·盖茨基金会和世界银行,以及大型制药公司和小型生物技术公司。
这是对一项艰巨任务的特殊回应:尝试在几个月内测试疫苗并扩大疫苗生产规模,这项工作通常需要 5 到 10 年才能完成。对创造性解决方案的需求激发了竞争对手公司的高管公开分享数据并讨论联合使用他们的产品。希望是:如果两家领先者都不成功,也许使用 X 公司的疫苗作为启动剂,Y 公司的疫苗作为增强剂可能会奏效。英国葛兰素史克(GSK)生物制剂副总裁 Ripley Ballou 说:“以前‘从不发生’的讨论现在正在发生。“人们愿意考虑包括疫苗组合的试验,以了解如何最好地将它们一起使用,例如,在启动-增强策略中。这非常不寻常。但它正在进行中。”葛兰素史克拥有在该改进管道中进展最快的疫苗。
林克承认,如果需要,NewLink 正在与 GSK 讨论这种策略。“在我的一生中,看到这种程度的合作是前所未有的。如果世界是完美的,也许科学就会一直以这种方式运作。”
葛兰素史克的疫苗名为 cAd3-EBOV,最初由美国国家过敏和传染病研究所的科学家开发;葛兰素史克在 2013 年收购瑞士疫苗开发商 Okairos 时获得了该疫苗的权利。这是一种灭活(杀死的)疫苗,它使用基因改造的黑猩猩腺病毒向免疫系统呈现埃博拉病毒基因。
NewLink 疫苗 rVSV-ZEBOV 由加拿大公共卫生署的科学家设计。它由一种活病毒(修饰的水疱性口炎病毒)与在埃博拉病毒表面发现的主要蛋白质结合而成。水疱性口炎病毒(简称 VSV)会使牲畜生病,但对人无害。这是一种复制型疫苗;其中的病毒会产生低度感染,从而刺激免疫系统产生抗埃博拉病毒的抗体。但该疫苗本身不会引发疾病。
两种实验性疫苗各有利弊。葛兰素史克疫苗的测试进展更深入;应该有足够的 I 期安全性和剂量数据,以便在 1 月份在利比里亚的医疗保健和葬礼小组工作人员以及其他埃博拉前线人员中启动 II/III 期试验。NewLink 疫苗的进展稍慢;其 I 期试验开始得较晚。但该疫苗比葛兰素史克的产品更容易制造,并且已经有更多的剂量可用;具体有多少剂量取决于 I 期研究显示产生良好水平抗体需要多少剂量。
有人担心葛兰素史克疫苗可能无法通过单剂剂量提供保护。考虑到受灾国家医疗保健基础设施的状况,两剂给药方案——尤其是使用不同疫苗进行启动和增强的方案——将非常困难。据预计,NewLink 疫苗只需要注射一针,但有人担心它会在接受者中引起轻微但仍然令人困惑的副作用。这些副作用很可能是低烧、发冷、肌肉酸痛、头痛——换句话说,正是预示埃博拉到来的同一组症状。
领导 VSV 产品工作的丝状病毒病毒学家海因茨·费尔德曼说,一方面,在接种疫苗后 12 到 24 小时内出现这些副作用将告诉接受者和研究人员疫苗正在起作用。(费尔德曼现在是 NIH 洛基山实验室 BSL-2–4 病毒学实验室的首席科学家,该实验室位于蒙大拿州汉密尔顿)。但在一个使用这些症状来检测埃博拉病毒感染的世界中,这将使在疫情区区分病人和健康人更具挑战性。
NewLink 首席执行官林克表示,埃博拉疫苗项目没有什么是容易的:“复杂性超出了图表。”
即将在利比里亚启动的 II/III 期试验将包含三个组:一些接受者将接受葛兰素史克疫苗;一些接受者将接受 NewLink 疫苗;其余的人,似乎将接受安慰剂,可能是流感疫苗或乙型肝炎疫苗。许多著名科学家认为,在这种情况下进行安慰剂对照试验是不道德的。他们上个月在《柳叶刀》杂志上写道:“我们谁也不会同意在这种情况下被随机分组。”但 FDA 一直在推动进行安慰剂对照试验。该机构埃博拉应对负责人卢西亚娜·博里奥说:“我们需要以最快的时间和最明确的方式了解什么有帮助,什么有伤害。这对后代来说非常重要,我们必须做对这件事。”
法拉尔曾希望采取另一种方法,但此时已听天由命。“我对它绝对不满意。但是对于一种疫苗,当您不知道其安全性概况并且不知道其有效性时,您将其给予健康人,我实际上可以接受整群随机、阶梯楔形设计或安慰剂对照设计。”
塞拉利昂可能会进行一项阶梯楔形试验。该试验设计利用了不可能一次为所有人接种疫苗的事实来创建一个对照组;您将已接种疫苗地区的新的感染率与尚未推出疫苗地区的感染率进行比较。好处:每个人都能接种疫苗;缺点:可能需要更长的时间才能确定疫苗是否有效。
几内亚也将进行某种类型的试验,尽管它可能不会那么雄心勃勃。该国的基础设施比其邻国更糟糕,这使得在那里开展临床试验更加困难。领导开发埃博拉疫苗和药物的世界卫生组织卫生系统与创新助理总干事玛丽-保罗·基尼表示,几内亚试验可能会测试在启动-增强策略中使用两种不同疫苗是否有效。与此同时,盖茨基金会可能会资助一项试验,以了解环形疫苗接种——围绕已知病例接种疫苗以试图阻止进一步传播——是否有效。
还有一系列其他疫苗处于不同的开发阶段;一些疫苗被认为与葛兰素史克和 NewLink 的产品一样有前途——甚至更有前途。还有一些疫苗即将准备好开始 I 期试验。但葛兰素史克和 NewLink 疫苗背后的那些人面临着一个严峻的现实:在这场竞赛中,第四名或第五名不太可能算数。未来埃博拉疫苗的市场将受到限制。世界卫生组织、全球疫苗免疫联盟或疫苗联盟可能会储备产品以备将来疫情爆发时使用。一些富裕国家肯定会购买物资作为抵御生物恐怖主义的盾牌——仅此而已。因此,除非其中一个领先者失败,否则落后者可能会掉队。基尼说:“在最先的两个之后来的那些人,只有在前两个失败的情况下才有立足之地。”
巴卢坚持认为,拥有多个供应商始终是一个好主意,以防制造商在生产运行时遇到问题。但他无法想象世界可以支持多种埃博拉疫苗。尽管如此,一些疫苗可能具有使其看起来比竞争对手更好的特性。例如,NewLink 疫苗可能既可以用作暴露前疫苗(像儿童疫苗一样接种以预防感染),也可以用作暴露后治疗,就像狂犬病疫苗通常使用的方式一样。如果是这样,世界各地的实验室都会储备它,以备科学家意外接触病毒时使用——埃博拉病毒相当于 EpiPen。一种针对非人类灵长类动物的疫苗也可能在市场上找到一席之地。大型猿类容易感染埃博拉病毒,受感染的灵长类动物会引发人类疫情。屠宰受感染的丛林肉被认为是某些埃博拉疫情的开端,因此减少猿类之间的感染将保护它们——以及我们。
专家团队已在西非实地工作数周,试图解决开展这些试验的后勤问题。正如利比里亚病例数量下降所显示的那样,这并非易事。两种产品都需要在 –80 摄氏度(–112 华氏度)下储存,这个温度在一个持续获得电力和制冷并非必然的世界中很难维持。
尽管疫情没有以预计的速度增长,但基尼坚持认为,好消息不能妨碍疫苗的测试。“疫苗开发工作必须继续进行,因为如果我们想要为下一次疫情(这将发生)准备疫苗,就需要进行一些测试……。从 1 月份开始,应该仍然有一种方法可以获得一些关于有效性的数据。可能不会发生的是非常大规模的疫苗部署。全民范围的。”