精神分裂症和自闭症谱系障碍等脑部疾病长期以来被认为具有遗传成分，但要查明 基因变异如何导致疾病 一直是一个主要挑战。现在，有史以来对人脑进行的最全面的基因组分析的一些初步发现正在揭示这些疾病的根源。
其中的发现包括埋藏在基因组“暗物质”中的似乎调节基因表达的元件。研究人员还发现了先前未识别的基因网络和埋藏的元件，这些元件可能导致患上此类疾病的几率。
“我们绝不是声称已经弄清楚了这些疾病的潜在机制，或者如何设计药物，但我们正在强调与这些疾病相关的基因、通路和细胞类型，”耶鲁大学分子生物物理学家马克·格斯坦因说，他参与了该项目的多项研究，其中部分研究于本周发表在《科学》杂志上。
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与由单个基因突变引起的疾病（如囊性纤维化或某些类型的肌肉萎缩症）不同，包括精神分裂症在内的神经精神疾病涉及数百个与环境因素相互作用的基因。每个基因仅对总体疾病风险贡献很小一部分。
在过去的十年中，科学家们 已经确定了许多与此类疾病相关的基因变异。但在许多情况下，尚不清楚序列变化如何改变基因功能——如果真的改变的话。“通常，当我们进行基因研究时，我们可能会发现 50 个相关的基因变异都聚集在基因组的同一区域，并且可能只有其中一个直接影响疾病风险，”英国卡迪夫大学的精神病遗传学家迈克尔·奥多诺万说。
更复杂的是，其中一些变异落在不编码蛋白质的 DNA 区域中。直到过去几年，科学家们还认为这些区域是荒地。但埋藏在其中的是调节基因表达的元件的代码，例如转录因子和 microRNA，它们也可能对一个人的疾病风险产生强大的影响。
基因之外
PsychENCODE 联盟由美国国立卫生研究院于 2015 年创立，旨在通过从数千具尸体中采集脑组织样本并使用多种基因组测序技术对其进行研究，将这些基因关联与基因功能的实际变化联系起来。“我们知道[常见的神经精神]疾病具有极高的遗传性，但人们仍然不清楚其机制；目标是使用功能基因组学来尝试弄清楚发生了什么，”格斯坦因说。
其中一项研究 结合了来自 1,866 名死者脑组织以及来自单个脑细胞类型的多种类型的测序数据。先前的研究表明，不同大脑之间的基因表达存在广泛差异，但通过将来自特定细胞类型的测序数据与来自整个大脑的测序数据进行比较，研究小组确定，大约 90% 的这种差异与个体大脑中不同细胞类型的相对比例有关——这似乎随着年龄以及自闭症等疾病而变化。“我们甚至可以找出与这些细胞类型增加相关的关键基因变异，”格斯坦因说。
研究人员还使用这些数据在特定基因和先前与神经精神疾病相关的非编码 DNA 变异之间建立联系。这缩小了寻找那些实际影响基因功能并似乎直接导致精神分裂症等疾病的变异的范围。“其中一些基因和细胞类型是众所周知的，但我们还发现了一些新的基因和细胞类型，人们可能会跟进研究，”格斯坦因补充道。
发育中的大脑
格斯坦因和他的同事还利用从 60 个大脑中采集的组织和单个细胞样本，探索了大脑发育过程中基因表达；基因的化学或“表观遗传”修饰（可以改变其表达）；以及大脑各个区域的调控元件如何变化。他们发现，基因表达的最大变化发生在胎儿发育和青春期，这两个时期是已知的大脑发育关键时期。
在这些时期，先前与神经精神疾病风险相关的基因似乎在某些大脑区域形成网络。耶鲁大学的神经科学家内纳德·塞斯坦说，这可以为何时何地研究这些疾病机制并对其进行建模提供新的见解，他的实验室领导了这项研究。
在另一篇论文中，PsychENCODE 联盟的其他成员专注于称为拷贝数变异 (CNV) 的大块 DNA 序列的获得或丢失可能在神经精神疾病中发挥的作用。先前的研究表明，罕见的 CNV 会强烈影响精神分裂症风险，尽管其作用机制尚不清楚。
“过去，我们总是专注于影响蛋白质编码基因的 CNV，但存在一个盲点，即含有长非编码 RNA 的区域中的 CNV，”纽约州立大学上州医科大学精神病学和行为科学专家刘春雨说，他领导了这项研究。尽管此类分子不显示蛋白质编码潜力，但其中一些分子仍然能够调节基因表达，并可能在其自身方面导致精神分裂症风险。
刘和他的同事分析了来自 259 具尸体的脑组织，重点研究了先前与精神分裂症风险升高相关的十个 CNV 缺失区域中的长非编码 RNA (lncRNA)，以查看其中任何一个的表达是否与蛋白质编码基因的表达相关联，这可能暗示存在某种关系。这使他们找到了几种 lncRNA，他们怀疑这些 lncRNA 可能有助于调节基因表达。其中一种称为 DGCR5；在神经祖细胞中进行的进一步实验表明，它充当几个精神分裂症相关基因的枢纽，这可能解释了为什么它的缺失与疾病风险增加有关。
在一项相关研究中，刘和他的同事分析了来自精神分裂症或躁郁症患者以及健康对照组的脑组织。他们寻找其表达与蛋白质编码基因的表达相关的 microRNA。这使他们找到了一个 microRNA、转录因子和基因网络，这些网络似乎协同工作以影响精神分裂症风险。刘希望通过关注此类网络，而不是仅仅关注单个基因的影响，来提高对精神分裂症等复杂疾病根本原因的理解。即便如此，他强调，这仅仅是了解这些区域的变异如何影响基因表达，以及这反过来如何导致疾病风险的长征的开始。
奥多诺万对此表示赞同。“这些出版物很重要，但它们并没有为基因变化如何导致脑部疾病提供明确的答案，”他说。“这些是相当大的进步，但它们只是进步——尽管我们确实希望更多此类工作将帮助我们将遗传学与这些疾病的生物学联系起来。”
本文经许可转载，首次发表于2018 年 12 月 13 日。