2005 年，联邦法律强制要求全国零售商将伪麻黄碱（以 Sudafed 的名义出售）从非处方药 (OTC) 转移到柜台后，以打击其在制造非法甲基苯丙胺中的使用。这一转变促使制造商更改了美国止咳药和感冒药的配方。这也导致我的同事莱斯利·亨德尔斯和我证明，伪麻黄碱的替代品，口服苯肾上腺素，作为解充血药是无效的。
我们曾两次向美国食品和药物管理局请愿，但该机构花了超过十五年的时间才对我们的发现采取行动。去年九月，一个机构顾问小组最终同意我们的结论，即这种化合物在缓解鼻塞方面作用甚微，并建议将含有该化合物的产品从货架上撤下。如果 FDA 采纳这项建议，口服苯肾上腺素可能成为第一个在 FDA 所谓的“专论”审查程序下批准被停用的非处方药。但在那之前，数百万信任 FDA 及其非处方药监管流程以确保药物有效的人们，将一直在浪费金钱购买无效的药物。
FDA 对含有较老成分的非处方药的监管需要改变。在弄清楚口服苯肾上腺素无效的过程中，我们还指出了 FDA 监管流程中的一个漏洞，必须修复这个漏洞，以便人们不仅可以信任最近批准的非处方药，也可以信任历史上批准的非处方药。
关于支持科学新闻
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道： 订阅。通过购买订阅，您将有助于确保未来能够继续推出有关塑造我们当今世界的发现和想法的具有影响力的报道。
2000 年代伪麻黄碱被移至柜台后，苯肾上腺素成为药房、杂货店、便利店和其他零售店货架上唯一剩下的口服解充血药。口服解充血药和感冒药的制造商重新配制了他们的产品，使其含有苯肾上腺素（以 Sudafed PE 等品牌名称出售），而不是伪麻黄碱。苯肾上腺素产品从少到多。
我了解到，顾客没有意识到这些产品已被重新配方。当 Sudafed PE 不像“旧” Sudafed 那样有效时，消费者向他们的药剂师抱怨。然后，这些药剂师联系了我在佛罗里达大学药物信息和药房资源中心，这是一个实验室，除其他服务外，还教授药学博士专业的学生如何接收、研究和回答与药物相关的问题。他们问我们：口服苯肾上腺素有效吗？如果有效，正确的剂量是多少？
我和我的学生查阅了文献。我们找到了一篇亨德尔斯于 1993 年发表的文章。他报告的是哥伦比亚大学的海兰·A·比克曼在 1971 年之前进行的，但未发表的，完善的研究。比克曼的研究表明，当时常见的口服解充血药苯丙醇胺和伪麻黄碱都有效，但口服苯肾上腺素无效。亨德尔斯的论文没有引起太多关注，因为苯肾上腺素在 1990 年代并未广泛使用。然而，大约 10 年后，它突然变得重要起来。
图片来源：Amanda Montañez；来源：Randy Hatton （时间线数据）
我联系了亨德尔斯，他现在是佛罗里达大学的荣誉退休教授，我们两人决定彻底调查口服苯肾上腺素的功效。在 FDA 采取行动要求药物必须证明有效后，它通过专家小组审查关于已上市的非处方药的现有数据来评估其有效性。这些非处方药专论现在决定了哪些较老的非处方药成分可以在未经 FDA 批准的情况下进行销售。
口服解充血药的专论小组审查了一些已发表的研究和多项关于苯肾上腺素的未发表研究。在未发表的研究中，只有四项研究表明口服苯肾上腺素有效，七项研究表明它不比安慰剂好。我们通过《信息自由法》请求获得了鼻塞解充血药审查小组使用的所有证据副本，并亲自进行了系统评价和荟萃分析。
我们的发现证实了比克曼研究和药剂师致电佛罗里达大学提出的担忧。有趣的是，我们发现一个商业实验室给出了关于口服苯肾上腺素功效的非常积极的结果。数据的低变异性、剂量增加而效果没有增加以及缺乏安慰剂反应促使我们更仔细地查看该报告。对该实验室数据进行的统计分析表明存在诚信问题；变量的测量值通常预计最后一位数字从零到九均匀分布，但在这里，几乎四分之一的测量值以五结尾。当数据被伪造时，就会出现这种异常现象。那时，我们确信口服苯肾上腺素无效。
然后，我们天真地联系了 FDA，解释了我们的发现。该机构不感兴趣——口服苯肾上腺素没有伤害任何人，因此它认为没有必要限制销售。FDA 对监管行动采取基于风险的方法，因为它资源有限，而且口服苯肾上腺素相对安全，尽管它无效，但仍被搁置。因此，我们走了政治路线，联系了当时的加利福尼亚州众议员亨利·韦克斯曼，他的委员会当时负责监督 FDA。韦克斯曼的办公室写了四封信，恳求该机构重新考虑口服苯肾上腺素的有效性。我们还在 2007 年初向 FDA 提交了一份公民请愿书。
最终，在 2007 年 12 月，在我们首次发现口服苯肾上腺素无效一年多后，FDA 有些勉强地召集了一个非处方药咨询委员会会议，以审查该化合物的有效性。
FDA 对不同类型的药物化合物有多种监管流程。人们可能最熟悉新药申请流程，该流程要求对处方药的批准进行临床试验。但是，许多非处方药或非处方药的监管方式不同。事实上，处方药和非处方药的类别是在 1951 年作为 1938 年《食品、药品和化妆品法案》的《达勒姆-汉弗莱修正案》的一部分而创建的。1962 年，该法案再次被修订，规定药物不仅必须被证明是安全的，而且必须是有效的，因此才有了对完善的临床试验的要求。
但是，1962 年之前批准的药物呢？这个窗口已成为一些非处方药可以钻的漏洞。对于处方药，FDA 试图通过审查 3,000 多种物质来解决 1962 年之前的批准问题。这些药物中的大多数现在已经过审查和处理，但今天市场上仍有未经批准的处方药，例如用于治疗胸痛和其他疾病的口服硝酸甘油缓释制剂。
对于非处方药，在 1962 年《食品、药品和化妆品法案》修正案通过 10 年后，FDA 建立了非处方药专论流程，该流程要求重新考虑尚未证明有效的产品。FDA 成立了咨询小组，根据产品用途将数百种成分分为 26 类。在从制造商那里收集了所有可用的信息（包括已发表的和未发表的）之后，咨询小组向 FDA 提交了最终报告，说明这些成分是否被认为是 GRASE（通常被认为是安全有效的）、非 GRASE 或不确定。如果用途与成分专论中提出的用途相符，则 GRASE 成分可以在未经 FDA 批准的情况下用于非处方药。
非处方鼻塞解充血药的专论于 1976 年开始制定，并列出了三种口服药物：苯肾上腺素、苯丙醇胺和伪麻黄碱。审查历时 18 年，最终专论于 1994 年发布。苯丙醇胺在 2000 年代被撤出市场，因为它与中风有关。它有效——只是不安全。
当时，大多数非处方鼻塞解充血药都含有苯丙醇胺或伪麻黄碱。很少有含有口服苯肾上腺素的，这可能是因为制造商私下质疑其有效性。FDA 对 2007 年非处方药咨询委员会的任务是确定，当每四小时服用一次 10 毫克速释口服制剂的苯肾上腺素时，是否可以有效缓解鼻塞症状。虽然大多数委员会成员投票认为有一些有效性的证据，但他们认识到现有证据的局限性。他们要求提供使用更现代标准获得的关于口服苯肾上腺素的吸收和功效的新数据。
Claritin-D（一种含有氯雷他定和伪麻黄碱的过敏药物）的制造商先灵-葆雅公司已经在研究苯肾上腺素作为一种替代的口服解充血药。该公司资助了关于该主题的研究，包括两项研究，发现对于在受控室内暴露于过敏原（草和豚草）的季节性过敏患者，苯肾上腺素并不比安慰剂好。
口服苯肾上腺素的吸收是不稳定的。也许这就是为什么它直到成为柜台前唯一的选择才被用作口服解充血药的原因。长期以来人们都知道，肠道内壁的酶会将口服苯肾上腺素代谢为无活性的代谢物，从而减少可以进入血液的活性化合物的量。关于该主题的最受引用的研究发现，口服剂量的苯肾上腺素的吸收率为 38%，但研究人员测量的不仅仅是该化合物的活性形式。后来的研究使用更灵敏的测试发现，只有不到 1% 的口服苯肾上腺素以活性形式进入血液。苯肾上腺素会导致血管收缩，但如果血液中没有足够的活性化合物，它就不足以减少鼻血管的肿胀，从而帮助减轻鼻塞。
在 2007 年 FDA 咨询委员会建议需要关于苯肾上腺素功效的更好数据后，先灵-葆雅公司资助了由圣地亚哥过敏与哮喘医学集团与研究中心的 Eli O. Meltzer 领导的两项研究。这项工作表明，即使患者接受了高达批准剂量的四倍，口服苯肾上腺素也不比安慰剂好。鉴于 Meltzer 的研究，我们在 2015 年提交了第二份公民请愿书。科学已经很明确：口服苯肾上腺素无效。然后我们等待了。FDA 似乎没有任何动静。我们在 2022 年撰写了一篇学术评论，询问“在有令人信服的证据表明口服苯肾上腺素作为解充血药无效后，为什么它还在市场上销售？”我们不知道，随着新政府和新任 FDA 专员的上任，该机构已经开始对所有可用数据进行彻底审查。
2023 年，第二届非处方药咨询委员会的 16 位外部专家审查了 FDA 工作人员汇编的所有证据，听取了制造商支持口服苯肾上腺素功效的论点，并听取了像我这样的专家的意见，他们认为口服苯肾上腺素无效。最终，他们得出结论，口服苯肾上腺素不是 GRASE。关于是否可以继续销售含有该药物的解充血药的最终裁决还需要时间。我们希望科学能够战胜一切。
从这次经历中，我们了解到，对于 1962 年之前批准的非处方药，专论流程需要重新审查。对现有证据的系统评价表明，其他非处方药，如愈创甘油醚（在 Mucinex 和 Robitussin 中出售）、右美沙芬（在 Robitussin DM 中出售）和用于治疗感冒的抗组胺药（例如，氯苯那敏）可能对咳嗽和感冒没有帮助。它们通常没有危险，但其效果很可能是安慰剂效应的结果；需要更现代的研究。
口服苯肾上腺素的结果表明，FDA 需要更多资金来研究旧药。我们需要公共资金来支持想要客观地检查这些产品的独立研究人员。政府应该能够花费数百万美元，为消费者节省数十亿美元的无效产品。销售这些产品的公司没有动力证明它们无效。非处方药必须有效，而不仅仅是安全。
如果您对围绕这些药物的所有困惑感到担忧，请记住，药剂师接受了关于非处方药的大量教育——比任何其他医疗保健专业人员都多。当您对选择哪种非处方药产品有疑问时，请咨询您的药剂师。然后，请您的当地国会代表支持对旧的非处方药进行现代科学审查。我们不能保证您的呼吸系统健康，但您的钱包将会看到回报。
这是一篇观点和分析文章，作者或作者表达的观点不一定代表《大众科学》的观点。