癌症是由随着年龄增长而出现的自发突变（就称之为“坏运气”）以及环境暴露于致癌物（如烟草、紫外线或病毒）共同造成的。但是，运气相对于更明确的原因的相对贡献问题，多年来一直引发激烈的争论。
这种区分很重要，因为它关系到癌症预防的意义：如果癌症主要是由毒性暴露引起的，那么公共卫生工作应侧重于预防这些暴露的策略。但如果癌症主要是随机突变的结果，那么就几乎无法预防，努力可能反而应侧重于早期检测和治疗。
现在，一组研究人员以一定程度的数学精确性解决了这场持续的争议。耶鲁大学公共卫生学院的生物统计学家和进化生物学家杰弗里·汤森德、伊曼纽尔学院的文森特·卡纳塔罗和耶鲁大学的杰弗里·曼德尔设计了一种方法，该方法受到野生种群自然选择进化模型的启发，用于量化肿瘤中每个所谓的点突变或单个DNA字母的变化对驱动其生长的贡献程度。
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在肿瘤内部，通常存在许多基因突变，但只有一小部分“驱动”癌性生长。其余的是无害的“乘客”突变。研究人员利用先前关于暴露于致癌物（如烟草烟雾或紫外线）引起的特定突变模式的知识，可以估计有多少比例的驱动突变是由致癌物引起的，又有多少比例是由正常细胞分裂期间发生的DNA意外改变引起的。
在这项发表在4月26日《分子生物学与进化》杂志上的研究中，研究人员使用这种方法来调查24种主要癌症类型中点突变的原因。对于每种类型，他们都能够估计有多少癌症驱动突变与“坏运气”有关。与流行病学研究相符，他们发现黑色素瘤以及肺癌、膀胱癌和宫颈癌很大程度上归因于暴露于致癌物，如紫外线、烟草或人乳头瘤病毒，而称为神经胶质瘤的脑和脊髓肿瘤以及称为腺癌的前列腺肿瘤主要是在年龄增长过程中累积的内在突变的结果。
科罗拉多大学医学院的癌症研究员詹姆斯·德格雷戈里说，这项研究“是一个进步，因为它能更好地评估吸烟、紫外线等特定因素对实际驱动突变的贡献”，他没有参与这项研究。“假设你患有肺癌，有五个驱动突变——你可以说，‘这三个显然具有吸烟特征，因此它们是直接由吸烟引起的。’”
达纳-法伯癌症研究所的癌症研究员和肿瘤学家拉明·贝鲁希姆说，“多年来，人们走了很多弯路”，他也没有参与这项新研究，因为人们认为给定癌症类型中频繁突变的基因一定有助于癌症的发展，但结果却发现这些突变只是乘客。了解不同突变过程的特征非常重要，但从治疗角度来看，贝鲁希姆和他的同事感兴趣的是导致癌症生长的一小部分突变。
因此，很难确定给定癌症的明确原因。到目前为止，讨论的重点一直是风险因素（根据人口平均值估算），这些风险因素可能促成了肿瘤的发生。汤森德说，他的团队的新方法可以用来确定给定患者肿瘤中驱动突变的直接原因，从而为患者和医生在癌症诊断后苦苦挣扎的最困难问题之一提供更精确的答案：“为什么是我？”
这项研究的一个需要注意的地方是，研究人员只关注DNA的单个字母或核苷酸的突变，而不是染色体的大规模重排或基因拷贝数的增加，这些情况在细胞癌变过程中经常发生。原因是研究人员没有办法量化这些大规模突变在其进化模型中的选择性效应，尽管他们正在研究解决该问题的方法。
这些大规模突变在癌细胞基因组中并非微不足道：在某些癌症中，每1000万个核苷酸中就有一个发生点突变，但每三个核苷酸中就有一个参与染色体重排或拷贝数增加，贝鲁希姆说。然而，目前尚不清楚这些大规模重排对癌症生长的贡献有多大，因为尚未对个体癌症进行量化。
汤森德承认，研究结果是有限的，因为它们没有考虑到基因组中的这些大规模变化。他说，环境暴露引起的点突变百分比，相对于内在因素而言，对于其他类型的突变来说可能大致相同，因此结论在很大程度上是相同的。但这个假设仍有待证实。“我们将在未来了解，但这是我们的第一种方法，”汤森德说。
此外，确定癌症的因果关系仍然是一项复杂的任务。德格雷戈里指出，如果癌症驱动突变不具有致癌物暴露的特征，这并不意味着致癌物没有促成癌症；这意味着它没有促成该突变。他认为，环境暴露可能通过改变突变细胞的环境间接促成了癌症的发展。例如，吸烟会改变吸烟者肺部的环境，因此吸烟者肺部内的突变细胞与健康不吸烟者肺部内的相同细胞的行为会有所不同。细胞的环境会影响其行为及其增殖能力。
汤森德同意这种背景很重要：同样，肥胖、运动或饮酒可能不会直接导致（或预防）突变，但这些因素会改变身体的代谢环境，从而改变患癌症的风险。未来的工作需要纳入这种更大的背景。随着更多癌症基因组被测序并变得可用，未来的工作还将扩展到更多癌症类型。
尽管存在这些局限性，但这种新颖的方法可以为长期存在的癌症耐药性问题提供见解：通常，肿瘤最初会对治疗产生反应，但在一段时间后会复发。这是因为许多化疗本身都具有诱变性。希望是这些突变对癌细胞的损害更大，癌细胞通常缺乏良好的DNA修复机制，而不是对健康细胞的损害。但其中一些治疗引起的突变可能会使肿瘤产生对治疗的耐药性。汤森德和他的同事最近使用他们的进化模型来精确确定给定肿瘤中由治疗引起的哪些突变导致了对该治疗的耐药性——从而为使用或避免哪些治疗组合或顺序提供信息。
研究人员说，该方法解决个体患者癌症病因的能力（这是以前不可能做到的）意味着它在法律案件中可能非常有用。例如，通常很难证明社区中聚集的癌症病例是由暴露于附近的污染或有毒废物场所引起的。但是，使用这种方法查看癌症患者的肿瘤可以建立暴露与特定患者肿瘤之间的因果联系，这可能会对法律责任产生影响。
汤森德说：“如果这项技术在烟草诉讼进行时就可用，那将非常有用，能够说，‘这是所有这些患者肿瘤上烟草吸烟的特征；你不能说这只是一些副作用，’”他说。“能够在肿瘤本身和引起肿瘤的诱变剂之间建立直接联系，这很好。”