世界首个登革热疫苗接种运动如何演变成一场灾难

2015年12月，时任菲律宾总统贝尼尼奥·阿基诺三世与制药公司赛诺菲达成协议，购买300万剂登革热疫苗Dengvaxia，这是有史以来第一个获得许可的登革热疫苗。计划是给一百万名9岁的学童每人接种三剂疫苗，使他们免受登革热最坏的后果：休克、器官衰竭和死亡。

该病毒有四种变体。所有病毒都由雌性伊蚊传播，主要是埃及伊蚊，它们喜欢在白天吸血，那时人们没有蚊帐的保护。在过去的五十年里，这些与引起西尼罗河热、黄热病和寨卡病毒的病毒相关的病毒，已经在热带和亚热带世界蔓延，导致登革热发病率增加了30倍，每年影响多达3.9亿人。

并非所有感染登革热病毒的人都会生病：四分之三被叮咬的人不会有症状。其余的人可能会出现以下三组症状中的一种：一种模仿许多其他病毒性疾病的发烧；“登革热”，伴有头痛、眼后疼痛、关节和骨骼疼痛，以及罕见的内出血；以及包括登革出血热和登革休克综合征在内的严重疾病。在严重的情况下，血浆从毛细血管渗出，液体聚集在器官周围，发生大量内出血，大脑、肾脏和肝脏开始衰竭。虽然迅速住院和仔细的病例管理可以并且确实可以挽救生命，但每年仍有超过2万人死于登革热。其中许多是儿童。

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登革热的恐怖程度足以让发展中国家的医务人员几十年来一直渴望疫苗。然而，当内科医生安东尼奥·丹斯和儿科医生莱奥尼拉·丹斯（他们都是菲律宾马尼拉大学医学院的临床流行病学家）在《菲律宾星报》上读到阿基诺的疫苗接种运动时，首先让他们震惊的是价格标签。仅采购一项，Dengvaxia运动就花费了30亿比索（5750万美元），超过了2015年全国疫苗接种计划的全部费用，该计划涵盖肺炎、肺结核、脊髓灰质炎、白喉、破伤风、百日咳、麻疹、腮腺炎和风疹。它将覆盖不到该国约1.05亿居民的1%。尽管据报道，登革热平均每年在菲律宾夺走750人的生命，但它甚至没有进入十大死亡原因之列。在传染病中，肺炎和肺结核造成的损失要大得多。

丹斯和丹斯仔细阅读了赛诺菲巴斯德（赛诺菲疫苗部门）的研究人员关于Dengvaxia临床试验的中期报告，发现了进一步的担忧。在2至5岁的亚洲儿童中，接种疫苗的儿童在接种疫苗后的第三年因严重登革热住院的可能性是未接种疫苗儿童的七倍以上。对数据的仔细检查显示，虽然该疫苗对年龄较大的儿童平均来说更安全，但从统计学上来说，无法排除对于某些孩子来说，Dengvaxia 会使情况更糟的可能性。

2016年3月，丹斯和丹斯以及其他医疗专业人员写信给时任卫生部长珍妮特·加林，警告说该疫苗可能对某些儿童有风险，菲律宾可能没有足够训练有素的医护人员来监测如此多的儿童，以防可能出现不良反应。他们认为，一种可能更安全的疫苗正在研发中，并且可能值得等待。

然而，同月，世界卫生组织（WHO）疫苗问题高级咨询小组——为各国免疫政策提供指导——在一份关于Dengvaxia的简报文件中指出，多年来观察到的年轻接种疫苗儿童的住院治疗在统计学上并不显著。“在五岁以上的任何年龄组中，都没有发现其他安全信号，”它指出。“理论上存在”疫苗可能对某些儿童有风险的可能性，并且需要进一步研究，以免该问题“损害公众对疫苗的信心”。尽管如此，它“应在适当的环境中作为常规免疫计划的一部分引入”。这些环境包括人口中 70% 或更多的人已经患过登革热的地区，在这些地区，青少年早期免疫接种可以在 30 年期间将住院率降低高达 30%。同一小组随后发布的一份立场文件指出，该疫苗对 9 岁及以上儿童是安全的，并建议在该年龄段儿童中使用。

事后看来，丹斯和丹斯对当局选择忽视他们的担忧并不感到惊讶。“要么相信我们，要么相信世卫组织，”安东尼奥·丹斯说。“如果我是他们，我会相信世卫组织。我的意思是，我们是谁？我们只是小医学院的老师。” 菲律宾当局显然对 Dengvaxia 的安全性非常有信心，以至于他们没有要求赛诺菲巴斯德提交所谓的药物警戒试验的结果，这些试验通常会在当地条件下测试新药或疫苗的安全性。菲律宾医师学会前主席安东尼·莱昂丘恩说，将一种新的药品引入国家计划通常需要三到五年，但登革热疫苗接种计划立即开始，于 2016 年 4 月启动。

几天后，就出现了第一例疫苗接种后死亡的报告，是一名患有先天性心脏病的男孩。加林在新闻发布会上解释说，男孩的死亡与 Dengvaxia 无关。然而，丹斯和丹斯坚持了几个月，与媒体交谈并在 Facebook 上发布了一段简短视频，警告说——基于一种名为抗体依赖性增强 (ADE) 的几十年历史的高度争议的理论——如果一个孩子以前从未患过登革热，疫苗实际上可能会使登革热感染比正常情况下更致命。加林回应了她自己的警告：从事 Dengvaxia “虚假信息”的医疗从业人员将对每一起本可以通过疫苗预防的登革热死亡事件负责。

此事就此搁置，直到 2017 年 11 月，赛诺菲巴斯德发布了自己的咨询意见：从未感染过登革热的人不应接种 Dengvaxia。一个月后，世卫组织发布了新的指南，建议该疫苗仅适用于“有记录的既往登革热感染”的人。菲律宾在 12 月暂停了疫苗接种计划，与此同时，家长和媒体以愤怒、指责和更多儿童死亡报告回应。超过 83 万名学童接种了疫苗。根据卫生部 (DOH) 的数据，截至 2018 年 9 月，已有 154 名接种疫苗的儿童死于各种疾病。这些死亡事件绝大多数与疫苗无关，但临床观察或血液检测证实，其中 19 人死于登革热。

赛诺菲巴斯德辩称，菲律宾的死亡事件可能是由于疫苗未能保护一小部分接种疫苗的人。相比之下，一些专家认为，正如丹斯和丹斯所做的那样，Dengvaxia 模仿了先前感染登革热的情况——这可能会使患者的身体做好准备，对第二次登革热感染做出危险的反应。

这场争议并未减缓 Dengvaxia 的推广速度，该疫苗目前已在 20 多个国家获得许可。2018 年 10 月，美国食品和药物管理局宣布将优先审查赛诺菲巴斯德批准 Dengvaxia 的申请。这意味着它可能在美国获得批准，用于登革热流行地区，如波多黎各，在菲律宾完成对疫苗接种儿童死亡事件的调查之前，以及在赛诺菲巴斯德发布其六年临床试验的最终报告之前。

一种令人困惑的疾病

对于大多数病毒，如麻疹，第二次发作（如果发生）比第一次要轻得多。对于登革热，第二次发作更可能致命。多年来，科学家和医生一直在努力理解为什么会这样。在 20 世纪 50 年代和 60 年代，当亚洲严重登革热疫情开始上升时，他们想知道他们是否正在处理一种全新的感染。他们熟悉的登革热使患者卧床不起且疲惫不堪，但这种新的表现形式却将他们送往医院或太平间。病毒是否发生了变异？还是免疫系统应该受到责备？

一位刚从医学院毕业的年轻科学家正在寻找答案。斯科特·B·哈尔斯特德于 1957 年开始研究蚊媒病毒，当时他在日本为美国陆军工作。四年后，当他驻扎在曼谷儿童医院隔壁的军事实验室时，他遇到了他的第一次重大登革热疫情。医生们认为被抬进医院的年轻人是中毒了；几乎四分之一的人死亡。哈尔斯特德领导的团队确定登革热是疫情的原因。他继续做出了第二个更令人困惑的发现。第二次感染登革热（每次感染不同的登革热病毒）的儿童和出生于对登革热免疫的母亲的婴儿最容易患上严重登革热和死亡。没有人能解释为什么。

1964 年，当时在堪培拉澳大利亚国立大学的研究员 R.A.霍克斯发现，与单独的病毒相比，当病毒与抗体混合时，感染穆雷谷脑炎病毒、西尼罗河病毒、日本脑炎病毒或格塔病毒的细胞培养物会感染更多细胞。霍克斯提出，抗体正在稳定病毒并增强其附着到细胞的能力。独立地，哈尔斯特德也在想登革热是否也发生了类似的情况。

为了理解为什么需要两次不同的登革热感染才能使第二次感染致命，哈尔斯特德用四种登革热病毒的不同组合感染了 118 只猴子，并测量了它们血液中的病毒量。1973 年，他发表了他的研究结果：一些第二次感染且感染了不同登革热病毒的猴子，其病毒载量要高得多。四年后，他提供了一种可能的解释，称之为抗体依赖性增强。

假设您的第一次感染是 DENV-1 登革热病毒。针对该病毒的抗体可以在您的血液中停留数十年，甚至终生。当您第二次感染不同的登革热病毒（如 DENV-2、3 或 4）时，针对 DENV-1 的抗体可能会反常地加速新病毒在受感染细胞内的复制，从而引发潜在的致命性登革热感染。

经过哈尔斯特德和其他研究人员的改进，ADE 机制如下：登革热病毒是一串核糖核酸，包裹在一个蛋白质胶囊中，蛋白质胶囊的表面具有一系列特征性的突起。在第一次感染登革热期间，免疫系统的 B 细胞会产生一种名为免疫球蛋白 G 或 IgG 的抗体，该抗体附着在一个或多个这些不规则之处。附着后，抗体可以将病毒传递给免疫系统细胞，如巨噬细胞。“噬”字源于希腊语，意思是“吃”：巨噬细胞字面意思是“大食客”。它们吞噬病毒并用酶消化它。因此，一旦登革热病毒与抗体结合，通常会被捕获并在巨噬细胞内部被摧毁。

当感染结束后，一些产生抗体的 B 细胞会变得休眠。如果发生第二次感染，感染了不同的登革热病毒，这些细胞会醒来，产生与以前完全相同的抗体。哈尔斯特德推测，其中一些抗体仍然可以粘附在不熟悉的病毒表面，但通常无法阻止其最致命的突起——可以称之为“枪支”。抗体仍然将入侵者传递给巨噬细胞，但没有解除武装。这使得病毒能够瘫痪巨噬细胞自身的防御系统并接管细胞，然后利用细胞的资源来产生更多自身的副本。抗体无意的帮助使新的登革热变种产生的副本数量比单独作用时多 1000 倍。

哈尔斯特德因提出 ADE 假说而获得的奖励是来自同行们的漠不关心或不相信，他回忆说。如今，89 岁的他是马里兰州贝塞斯达卫生科学大学统一服务大学的兼职教授，他继续为自己的观点辩论。许多登革热专家将他描述为 ADE 的教父。“那时，我以为我做出了一项非常重要的发现，”他说。“只是没有人愿意相信 ADE 是真实的。”

四十多年后，加州大学伯克利分校的登革热专家伊娃·哈里斯发现了强有力的证据，证明 ADE 不仅是真实的，而且它还导致了儿童的严重登革热疾病。哈里斯最初并没有打算证明或证伪 ADE：她最初对这种现象持怀疑态度，并且不太热衷于参与这场长达数十年的辩论。相反，她的团队（包括统计建模师莉亚·卡策尔尼克）正在研究登革热使儿童患病的方式。然后，这个目标引导研究人员在尼加拉瓜建立一个实验室，并开始进行更具挑战性的科学项目之一：一项长期的儿科队列研究。哈里斯和她在尼加拉瓜首都马那瓜的同事们承担了跟踪数千名儿童的艰巨任务。

在 15 年多的时间里，尼加拉瓜儿科登革热队列研究的科学家们照顾生病的儿童，并去他们家中收集数据和血液样本。在 6,684 名受试者中，研究人员发现了 618 名患有登革热的儿童和近 50 名患上严重疾病的儿童。他们仔细检查了 12 年多来采集的 41,000 多个血液样本，做出了一个惊人的发现。特定抗体浓度的儿童——抗体浓度既不高到无用，也不高到提供保护，而是处于中等范围的抗体浓度——患上登革出血热和登革休克综合征的风险几乎高出八倍。

ADE 很容易解释这一发现。如果抗体根本不存在或浓度非常低，它们就无法增强随后的登革热感染以引起严重疾病。如果抗体以高浓度存在（就像在初次感染后不久发生的那样），它们会以某种方式设法充分覆盖任何新的登革热病毒以使其失效，从而使巨噬细胞能够杀死它。然而，如果抗体浓度处于哈里斯所描述的“危险区域”——不高也不低——它们可能会促进病毒进入巨噬细胞而不会解除其武装，从而加速病毒的产生。

哈里斯在《科学》杂志上发表的描述这些结果的论文，用西奈山伊坎医学院的病毒学家简·林的话来说，是一项“摇滚明星研究”，它动摇了一些 ADE 最坚定的反对者。她出乎意料的发现也可能触及了登革热疫苗之谜的解决方案。

一个危险信号

巧合的是，在哈里斯的论文于 2017 年 11 月发表几天后，赛诺菲巴斯德宣布了一项激怒菲律宾家长的公告：如果您没有患过登革热，请不要接种 Dengvaxia。一个月后，世卫组织也随之效仿，声明只有被证实已经患过登革热的人才应该接种疫苗。

这正是哈尔斯特德自 2016 年 3 月以来一直说的话，当时他在《疫苗》杂志上发表了一篇分析文章，认为 Dengvaxia 可能会造成伤害。也许在从未患过登革热的人群中，疫苗的作用就像第一次登革热感染一样，用适量的特洛伊木马抗体启动身体，以帮助真正的感染变得严重。幼儿不太可能已经接触过登革热，对于他们来说，疫苗更有可能充当第一次感染。在第二次感染（正如哈尔斯特德和其他人在 1981 年第二次登革热病毒侵入古巴时观察到的那样）后，他们也比成人更有可能发展为严重登革热。问题是，在儿童接种 Dengvaxia 之前，没有简单的方法来判断哪些儿童是登革热阴性——因为赛诺菲巴斯德在给所有儿童接种疫苗之前并没有收集这些数据。

“我讨厌说我早就告诉过你，”哈里斯说。“但我们看到了这种情况的到来。” 在会议和漫长的电话会议上，她曾告知赛诺菲巴斯德的研究人员，他们没有收集可以衡量疫苗潜在风险的数据类型。赛诺菲巴斯德没有在所有儿童接种 Dengvaxia 之前对他们进行既往登革热感染检测，而是只检测了其中 10% 到 20% 的儿童。该公司辩称，它正在使用疫苗科学领域已知的最佳方案在未知的领域中前进。“在许多疫苗试验中，仅对 10% 到 20% 的参与者进行抽血是常规做法，”赛诺菲巴斯德全球医疗主管苏佩英说。

在令人不安的住院率曝光后，研究人员无法回到临床试验中，对成千上万的儿童进行抽血，以检查他们在接种疫苗之前的登革热状况。为时已晚——他们已经接种了疫苗。赛诺菲巴斯德与匹兹堡大学的科学家合作开发了一种新型检测方法，可以检测接种疫苗的儿童是否有既往登革热感染的证据。该重新评估是该公司 2017 年 11 月发出警告的基础，即只有以前患过登革热的人才应该接种 Dengvaxia。

早期的建议是基于临床试验的初步结果，该结果表明 Dengvaxia 对年龄较大的儿童更安全。然而，正如新的测试所揭示的那样，年龄部分充当了既往登革热感染的替代指标。9 岁儿童比幼儿更有可能已经感染过登革热，尤其是在登革热流行的地区，因此给他们接种疫苗平均来说应该是安全的。但年龄和流行性都不能保证确定一个孩子是否患过登革热：唯一确定的方法是通过血液检测。“在一群 9 岁儿童中，总会混杂着一些从未患过登革热的孩子，”哈尔斯特德说。

哈尔斯特德曾公开向世卫组织表达了他的担忧。在 2016 年 12 月发表在《传染病杂志》上的一篇论文中，他指出世卫组织疫苗问题主要咨询小组提出的一个主张是错误的。该小组曾表示，2 至 5 岁儿童的住院风险在接种疫苗后的第三年达到顶峰，然后“消散”。哈尔斯特德认为，赛诺菲巴斯德临床试验的长期结果驳斥了这一说法。丹斯、丹斯和其他人独立分析了临床试验数据，并在《临床流行病学杂志》上发表的一篇论文中认为，“没有生物学依据可以证明 9 岁是一个阈值年龄”，超过这个年龄 Dengvaxia 就可以被认为是安全的。

然而，世卫组织坚持其为居住在登革热最严重国家的年龄较大的儿童推荐该疫苗的决定。“所做的审查非常彻底、透明，并且符合我们公布的程序，”世卫组织免疫、疫苗和生物制品部门的高级卫生顾问约阿希姆·洪巴赫说。“讨论了可能的建议的不同方案，2016 年发布的建议是咨询委员会的共识立场。”

持续的争议

2018 年 7 月，赛诺菲巴斯德在《新英格兰医学杂志》上发表了其使用匹兹堡测试对临床试验数据进行的重新分析。审查证实，“血清阴性”儿童（那些血液中没有既往登革热感染证据的儿童）接种疫苗后，与未接种疫苗的儿童相比，患严重疾病和住院的风险更高。研究人员写道，“疫苗部分模仿初次感染，并增加了随后感染期间患严重登革热的风险”。尽管 ADE 倡导者已经预测到这一发现，但该论文称“这些发现背后的免疫病理机制仍然未知”。

哈尔斯特德认为，赛诺菲巴斯德的研究人员对其自身试验的证据“视而不见”。苏佩英反驳说，ADE 如何促进感染尚未在人体中得到证实。“ADE 更像是一种实验室观察，一种体外观察。我们尚未在临床上证明它在人体中存在，”她说。“我们不知道潜在的机制是否是 ADE。” 苏佩英断言，Dengvaxia 对公共卫生的总体影响仍然是有益的。据赛诺菲巴斯德称，对于 9 岁及以上且已经患过登革热的儿童，Dengvaxia 将严重疾病和住院率降低了约 80%。（出于尚不清楚的原因，两次登革热发作似乎可以赋予对该疾病的终身免疫力。严格来说，该疫苗仅对那些患过一次但未患过两次的人有用。）

苏佩英并不是唯一一个质疑 ADE 是危及生命的登革热疾病背后主要机制的人。疾病控制与预防中心登革热分支的创始主任、新加坡杜克-新加坡国立大学医学院新兴传染病项目荣誉教授杜安·古布勒认为，DENV-2 和 DENV-3 在历史上一直与严重疾病的爆发有关。因此，病毒的类型可能至少与 ADE 在决定感染过程中的作用一样重要。罗德岛大学细胞和分子生物学教授艾伦·罗斯曼说，T 细胞（招募和激活巨噬细胞并分泌炎症化学物质）比抗体更直接地参与导致严重登革热。另一方面，哈尔斯特德主要将 T 细胞视为救星。他说，它们会杀死感染登革热的巨噬细胞，届时病毒可能会释放一种蛋白质，从而损害血管。尽管如此，医生仍然可以通过维持患者的液体水平来挽救患者，从而为 T 细胞争取时间来清除病毒。

迈向更安全的疫苗

随着登革热每天感染约 100 万人，并且出现在以前从未见过的地区，对安全疫苗的需求变得越来越迫切。有了来自赛诺菲巴斯德的新信息，新型登革热疫苗制造商迅速表示他们正在以不同的方式做事。“我们设计我们的试验方式是为了提出最重要的问题——它在登革热初治者中的表现如何？” 武田药品工业全球疫苗业务部门总裁拉吉夫·文卡亚说。武田目前正在拉丁美洲和亚洲的 4 至 16 岁儿童中测试其登革热疫苗。“当我们在 2016 年开始这项试验时，我们充分意识到初治者中对这个问题的担忧，”文卡亚说。“因此，我们确保在我们的试验中纳入初治者，并从 100% 的参与者那里收集基线血液样本。” 2019 年 1 月，武田宣布了其临床试验的初步结果：该疫苗是有效的。然而，全面评估安全性可能需要更多时间。

至少还有两种登革热疫苗正在开发中，一种由美国国立卫生研究院开发，另一种由葛兰素史克公司开发。它们离获得许可还有数年时间——如果它们被发现是安全有效的。古布勒说，任何疫苗都可能很好地预防几种登革热病毒，但对其他病毒的效果不太好。“如果是这种情况，那么始终存在 ADE 的风险，”他继续说道。“那么我们是使用这些疫苗，还是将它们搁置起来，再等 50 年才能等到完美的疫苗？” 哈尔斯特德则乐观得多。“有一种非常好的疫苗，”他说——美国国立卫生研究院的疫苗，他在一篇论文中写道，“即使尚未经过广泛的临床试验，它也几乎满足了证明人类临床前疗效和安全性所需的所有目标。”

美国食品药品管理局 2018 年 10 月宣布将加快审查 Dengvaxia 的消息，为这场辩论增添了新的紧迫性。美国登革热疾病负担主要集中在关岛、美属维尔京群岛、萨摩亚和波多黎各等地区，古布勒曾担任疾病控制与预防中心登革热分支机构主任，并在波多黎各工作。他支持在波多黎各等地使用该疫苗，他说，那里的登革热监测系统比菲律宾强大得多。也就是说，那里的医务人员应该能够密切关注接种疫苗者，并确保他们在出现严重疾病迹象时及时住院。“我赞成在高度流行地区不经预先检测就使用它，因为我认为通过良好的疾病监测和病例管理，ADE 的风险很小，”古布勒说。

哈尔斯特德不同意：“除非仅对经证实的血清阳性个体进行给药，否则这是一种有害的产品。” 但是，证明既往登革热感染需要实验室检测，而实验室检测在许多登革热流行的地区并不总是可用的。具有争议的是，世卫组织在 2018 年 9 月建议，虽然优先进行登革热感染筛查是可取的，但在无法进行此类检测的情况下，各国仍然可以考虑在 9 岁及以上人群中登革热流行率达到 80% 或更高的地区接种 Dengvaxia。当被要求解释该建议的伦理依据时，洪巴赫表示，世卫组织已仔细权衡了利弊；它还指出，此类运动应伴有“充分披露未知血清状态者接种疫苗的风险”。然而，在种族多样化的国家有效解释如此复杂的问题可能是一个挑战，在这些国家，许多人可能不理解卫生官员所说的语言，或者无法阅读信息单。赛诺菲巴斯德采取了更为谨慎的观点。发言人凯伦·巴图辛格说，“疫苗应该提供给以前感染过的人，以预防随后的感染”，并且该公司正在努力开发“一种新的快速登革热检测方法，以确保所有可以从其保护价值中受益的人都能更广泛地获得疫苗。”

信任的丧失

疫苗接种计划的影响仍在菲律宾各地回荡。阿基诺在参议院调查小组面前发言时解释说，该国登革热发病率一直在以惊人的速度上升，他曾希望 Dengvaxia 能够阻止病毒侵入人口稠密的城市地区。然而，到今年 2 月，参议院和众议院都建议根据反贪污法起诉阿基诺、加林和其他高级官员，理由是他们在疫苗的采购和管理方面存在违规行为。近 30 名死亡儿童的家属对加林和其他菲律宾官员提起了刑事诉讼，指控他们犯有鲁莽轻率导致杀人和酷刑罪。（当被问及疫苗接种运动的推出情况时，卫生部副部长恩里克·多明戈表示，他在 2017 年 12 月，即在骚动开始后才上任，对所发生的事情没有个人了解。）

在恐惧和怀疑的气氛中，麻疹疫情已在菲律宾各地蔓延。2 月，该国报告称，超过 8,400 人患病，超过 130 人死亡。家长们太害怕了，不敢给孩子接种疫苗。伦敦疫苗信任项目的一项研究显示，2018 年，菲律宾人中强烈同意疫苗重要性的人数不到三分之一，而 2015 年为 93%。在该研究中，发表在《人类疫苗与免疫疗法》杂志上，该项目主任海蒂·拉森和她的合著者认为，“有偏见的媒体炒作”——特别是“旨在诽谤当局、科学家和监管机构的虚假叙事”以及“类似于宗教裁判所的参议院和国会质询”——引发了公众恐慌和对疫苗信任的丧失。丹斯、丹斯、哈尔斯特德和其他人联合回应说，有多种因素促成了公众信任度的下降，尤其是赛诺菲对 Dengvaxia 安全性的“夸大”主张：“愤怒是信任丧失的结果，而不是其原因。”

当被《大众科学》问及他是否在为反疫苗者提供弹药时，哈尔斯特德回应说，他曾在 20 世纪 90 年代共同创立了儿童疫苗倡议，该倡议后来演变成全球疫苗免疫联盟 (Gavi)，这是一个旨在改善贫困国家儿童疫苗接种机会的全球公私合作伙伴关系。“我作为疫苗和疫苗接种的支持者，拥有非常强大的资历，”他说。

据安东尼奥·丹斯说，即使科学家们争论不休，接种疫苗儿童的家长们也在遭受失眠之苦。“母亲们真的很苦恼，我的孩子接种疫苗时是血清阴性吗？为什么没有人告诉我们它可能有害？他们打电话给我们说，我的孩子咳嗽了，我们应该把他送到医院吗？他看起来有点发烧，他应该去上学吗？” 他讲述道。“你如何在[大约]一百万儿童中监测感冒和发烧，并找出它是登革热还是其他疾病？那是一场后勤噩梦，这就是我们警告卫生部的事情。” 他补充说，接种疫苗组中的几乎每一起死亡事件都被归咎于 Dengvaxia，即使这显然与疫苗无关——而且，如果能从受信任的当局那里获得准确及时的科学建议，本可以避免大部分愤怒和混乱。“这就是这里令人悲哀的事情——世卫组织加剧了混乱，”丹斯总结道。

哈尔斯特德担心，随着接种疫苗的血清阴性者体内抗体水平随着时间的推移而减弱，达到 ADE 更可能发生的中等水平，他们将越来越容易在真正感染时发展为严重登革热。他使用赛诺菲巴斯德临床试验的数据——每 1000 名血清阴性接种疫苗儿童中，有 5 人因登革热住院，其中 2 人患有严重登革热——计算出在菲律宾，可能有超过 4,000 名儿童可能因疫苗增强的登革热疾病而住院。“我对正在发生的事情感到难以置信，”他说。“为什么赛诺菲不花大量时间思考，‘好吧，既然我们已经使这么多人[对 ADE]敏感，我们该如何保护他们？’” 当被问及这个问题时，苏佩英回应说，接种疫苗组中严重登革热病例的出现是疫苗失败还是 ADE 造成的尚不清楚。所有患者，无论以前是否患过登革热，是否接种过疫苗，都应预防蚊虫叮咬，监测登革热疾病的早期迹象，并在出现更严重疾病的迹象时及时就医。当被问及临床试验的最终报告何时发布时，赛诺菲巴斯德回应说，结果已在 2018 年末举行的美国热带医学与卫生学会会议的海报上展示。

疫苗拯救了无数生命。自然发生的天花已在地球上被消灭，脊髓灰质炎也几乎被战胜；破伤风和狂犬病不再令人恐惧。尽管取得了这些成就，公众对疫苗的恐惧却在增长，使数百万儿童面临罹患可避免疾病的风险。对疫苗日益增长的怀疑几乎完全是错误信息造成的。即便如此，登革热疫苗Dengvaxia的故事曲折离奇，使通常英勇的科学家与公众的无知和偏见作斗争以确保每个人安全的故事变得更加复杂。

登革热事件也引发了一些难题，即制药公司和监管机构应如何在不断发展的科学知识和不完善的疫苗背景下行事。为了保护大多数人而危及少数人是否合乎伦理，正如世卫组织2018年9月关于Dengvaxia的建议所暗示的那样？谁应该做出这些艰难的决定：全球专家机构、国家卫生部门、充分知情的父母和医生，还是这些机构的某种组合？当事情出错时，谁应该为此负责？

编者按：自从本文于四月发表以来，麻疹又造成了更多人死亡——根据红十字会的数据，从2018年全年到2019年6月29日，总共有724人死亡。今年五月，FDA批准了Dengvaxia用于9至16岁的个体。赛诺菲巴斯德仍然没有公布其临床试验的结果。