迷走神经是一束神经纤维，其根须遍布几乎每个器官，枝蔓伸入大脑。它帮助我们觉察到心跳加速、血压升高、胃痛、不适、过度热情的免疫系统，甚至来自我们肠道中微生物的警报信号。当它感知到麻烦时，迷走神经会帮助稳定我们的心脏，舒缓我们的胃部，控制我们的免疫系统，并让我们平静下来。
健康领域的网红声称，我们可以冰敷、锻炼或刺激迷走神经，以解决几乎所有问题——长新冠、头痛、记忆力差、体重超标、情绪低落。这些宣传大多是没有根据的。然而，一些关于迷走神经的研究非常有趣，也极具前景，足以引起严肃的科学界的关注。
研究人员早就知道，用温和的电脉冲激活迷走神经可以治疗某些疾病。1997年，美国食品和药物管理局批准了一种迷走神经刺激 (VNS) 设备，该设备可以手术植入锁骨下方，并连接到缠绕在神经周围的导线上。它被广泛用于治疗对药物无反应的癫痫病例。2005年，FDA批准了一种类似的设备用于治疗难治性抑郁症，该机构还在2021年批准了另一种设备，以加速中风后的康复。从体外刺激迷走神经的设备，例如在外耳或颈部，已在包括美国在内的许多国家获得批准，用于治疗肥胖症、疼痛和偏头痛。
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为了表达对VNS潜力的信心，美国国立卫生研究院共同基金于2015年启动了一项2.5亿美元的计划，并在2022年启动了第二阶段。该计划名为SPARC（刺激外周活动以缓解疾病的缩写），旨在绘制神经的各个纤维和回路图，并阐明其功能。科学家们希望这将使他们能够改进现有疗法，并为其他疾病找到新的治疗方法，从炎症性肠病到长新冠。针对所谓的经皮VNS (tVNS) 设备的临床试验正在进行中，这些设备更容易使用，因为它们可以从皮肤或皮肤屏障外部接触到迷走神经。这些工具可能用于治疗类风湿性关节炎、偏头痛、狼疮和慢性疲劳综合征——而这仅仅是部分清单。
纽约州曼哈塞特市范斯坦医学研究所的神经外科医生凯文·J·特雷西说：“一项真正革命性的想法可能需要20到40年才能被彻底采纳，到那时，每个人都会说我们一直都需要它。”迷走神经的力量可能部分是神话，而对其进行的研究绝非结论性或明确的。但一些科学家表示，它为数百万遭受复杂、难以治疗的疾病折磨的人们带来了希望。
1664年，英国神经解剖学家托马斯·威利斯将大脑中最长的神经命名为迷走神经，在拉丁语中意为“游走”。特雷西说：“我们称之为迷走神经，单数，但实际上有两个，身体两侧各一个。”每一侧有多达10万根纤维，每根纤维都对特定的功能起作用：心率、呼吸、免疫、帮助消化食物的肠道收缩，甚至言语。大约80%的迷走神经纤维是传入纤维，向大脑报告身体的状态；其余的是传出纤维，将指令从大脑向下传递。英国生理学家沃尔特·霍尔布鲁克·加斯克尔在19世纪后期证明，传入信号倾向于兴奋，而传出信号则使人平静。
第一个用电流刺激迷走神经的人是美国神经学家詹姆斯·伦纳德·康宁，他在1880年代使用类似于音叉的东西压在颈部。他试图减少流向大脑的血液以治疗癫痫，但他的想法失败了。然而，一个世纪后，费城坦普尔大学的神经科学家雅各布·扎巴拉发现，直接向犬类神经施加电信号可以扰乱不规则的大脑活动，从而减少癫痫发作。1988年，神经学家詹姆斯·基芬·彭里和神经外科医生威廉·贝尔成为第一个将VNS设备植入人体以治疗癫痫病的人。
当迷走神经带来身体内危险炎症的消息时，大脑会向下发送信号以缓解炎症。
目前用于癫痫的VNS设备每隔几分钟就会发出一次脉冲，它是扎巴拉发明的直接后代。一项关键研究表明，一年后，该设备平均可将癫痫发作频率降低45%。据信，它的主要作用是通过刺激传入纤维，即通往大脑的纤维。
这种治疗方法有一个显著的副作用：随着时间的推移，它让人们更快乐。即使他们仍然频繁癫痫发作，他们的情绪也会变得轻松。据特雷西说，当医生告诉这些患者他们可以取出植入物时，他们中的许多人回答说：“不，留着它。它让我感觉良好。”这种轶事证据 促使设备制造商开始将其迷走神经刺激器作为一种治疗抑郁症的创新疗法进行销售。
这一意外发现激发了一波研究浪潮，旨在弄清楚迷走神经究竟是如何影响情绪的——这波浪潮尚未达到顶峰。科学家们现在知道，迷走神经会将有关心率、消化以及更广泛的身体状态的信息传递到许多与精神疾病有关的大脑区域。这些传入信号首先到达脑干的枢纽，孤束核，它对这些信号进行分类并传递下去。其中一个接收者是杏仁核，它帮助我们处理情绪，尤其是恐惧、焦虑和压力。另一个是下丘脑，它参与释放皮质醇等应激激素。第三个是腹侧被盖区，它在我们体验快乐、动机和奖励方面起着核心作用。
至关重要的是，迷走神经的下行信号有助于身体调节其一些内在活动，例如心率，以维持内部平衡。当我们遇到威胁时，“战斗或逃跑”激素会提高我们的心率和血压，同时抑制肠道和肠道的活动。迷走神经会检测到这些变化并将其报告给大脑，提供实时的反馈。它还有助于微调。当应激信号变得过度时，大脑会向下发送信息到迷走神经，以激活抵消的“休息和消化”系统。迷走神经在心脏的根部释放神经递质乙酰胆碱，从而降低心率和血压，并在胃部改善消化。系统得以放松。
1990年代后期，第二个意外发现表明，迷走神经的作用远不止于镇静身体。特雷西实验室的研究人员正在研究一种减少大脑炎症的药物。一些炎症具有保护作用，例如黄蜂蜇伤周围的肿胀和发红，表明免疫系统正在处理毒液。但是，过度活跃的免疫系统引起的炎症会损害组织。当身体感知到损伤或感染时，脾脏中的细胞会向血液中释放称为促炎细胞因子的信号分子，以激活病灶部位的免疫反应。如果细胞因子持续循环数月或数年——来自压力、慢性感染或自身免疫性疾病——炎症可能会造成隐匿性伤害。
为了测试他们的抗炎药物，研究人员给小鼠注射了一种毒素，这种毒素会引发免疫反应。但是出现了一个失误：实验室的一名成员没有将毒素注射到大脑中，而是注射到小鼠的腹部，导致全身性炎症。令特雷西惊讶的是，他们随后输送到大脑中的抗炎药减少了身体的炎症。这是怎么发生的？血脑屏障应该阻止药物离开大脑。“我们为此事进行了几个月的讨论，”特雷西回忆道。事实证明，迷走神经将药物的信号从大脑深处传递到了身体深处。
Mesa Schumacher；凯文·J·特雷西/范斯坦医学研究所（科学审阅人）
更令人惊讶的是，特雷西发现，仅用电力刺激迷走神经也能抑制全身的炎症——无需药物。他回忆说，这是一个“改变人生的”时刻。疾病死亡人数中超过一半与炎症有关，包括心脏疾病、中风、哮喘、糖尿病以及自身免疫和神经退行性疾病。如果刺激迷走神经可以无需药物及其副作用就能抑制炎症，那么这可能标志着安全治疗慢性疾病的突破。
抑郁症似乎是一个不错的起点。抑郁症患者会出现各种症状，但他们有一些共同点：悲伤、动力丧失和社交退缩。几乎三分之一的重度抑郁症患者也有炎症。“细胞因子会导致抑郁症，”特雷西说。“如果我给你注射这些炎症分子，你会感到疲劳，并对通常给你带来快乐的事情失去兴趣。”他补充说，当癌症患者接受包括细胞因子在内的免疫疗法时，医生通常会开预防性抗抑郁药。患有焦虑症和创伤后应激障碍的人也常常有炎症。
利用迷走神经治疗帮助抑郁症患者的努力开始兴起，然后停滞不前。在几项试验发现，使用VNS一年可以缓解至少30%患者的抑郁症后，FDA于2005年批准了VNS。然而，两年后，医疗保险和医疗补助服务中心 (CMS) 宣布将不再支付该疗法的费用，理由是疗效证据不足。在美国，该疗法的费用约为30,000美元或更多，这使得大多数患者无法负担。2017年对800名难治性抑郁症患者进行的一项研究发现，五年的VNS完全治愈了其中43.3%的患者，并将67.6%患者的症状减轻了一半。在这项研究成功之后，CMS同意为参与设备制造商于2019年启动的一项大型新临床试验的患者报销费用。
这项试验乐观地命名为RECOVER，可能会确定VNS的医疗保险资格。在几年时间里，临床医生招募了1,000名重度抑郁症患者 ，这些患者平均接受过13种其他治疗但未能改善，并且有自杀未遂史——这些人通常会被排除在药物临床试验之外。“这项研究是针对最严重的病人，VNS研究从未回避过这一人群，”圣路易斯华盛顿大学难治性情绪和情感障碍研究促进中心主任查尔斯·康威说，他正在领导这项试验。该研究旨在跟踪每位患者五年。
吉娜·博尔顿每隔五分半钟就能感觉到喉咙附近有轻微的刺痛感。几秒钟内，她的声音会进入更高的音域。这使她的声音听起来哽咽和不安，但她说，这意味着植入在她锁骨附近的一个四分之一硬币大小的刺激器正在工作。该设备每隔几分钟通过缠绕在她声带附近迷走神经周围的导线发送微小的、规律的电流脉冲——大约两毫安。
自2021年夏天加入RECOVER试验以来，博尔顿一直使用刺激器。30年来，她尝试了所有常规治疗方法——心理疗法、“大量药物”、经颅磁刺激（将磁场应用于兴奋神经元），甚至电休克疗法或“休克”疗法，其中头皮上的电极将电流直接输送到她的大脑。这些效果从未持久。当她的儿子和女儿还小的时候，她会送他们去上学，强颜欢笑，然后退回床上。她不止一次试图自杀。
博尔顿说，几个月后，她开始注意到自己行为的变化：“我开始有了情绪。”她意识到自己可以再次笑了，如果发生了悲伤的事情，她可以哭了。“以前，我只是麻木。”2023年夏天，在开始VNS两年后，博尔顿停止服用她成年后大部分时间都在服用的抗抑郁药。该设备取代了药物。
但在2024年6月，在观察了约500名患者一年后，RECOVER试验发布了喜忧参半的结果。许多接受迷走神经脉冲治疗的抑郁症患者表现出明显的改善——但那些设备未被激活的患者也是如此。（参与者在第一年没有被告知他们的设备是否正在发送脉冲，但博尔顿说她可以感觉到它们。）大脑和身体的另一种神秘能力——安慰剂效应——显然已经发挥了作用。
国家精神卫生研究所转化研究部门主任莎拉·利桑比说，结果令人失望，但并非完全出乎意料。她指出，安慰剂反应阻碍了所有精神病设备的研究。此外，她补充说，与支持电休克疗法的数十年证据相比，关于VNS的研究很少，电休克疗法可以缓解多达四分之三患者的抑郁症，但会损害记忆力（博尔顿发现无法忍受的其他副作用）。
与此同时，RECOVER研究仍在继续。康威和其他研究人员希望其数据可用于预测谁最有可能从未来的VNS工作中受益。该研究没有跟踪炎症，但炎症可能最终成为一个关键标志。2024年2月，蒙特利尔大学的研究人员发表了一项关于患有抑郁症且炎症标志物升高的患者的初步研究。经过四年的VNS治疗，几乎所有患者都随着炎症的减轻而显着改善。已知患有炎症性疾病的患者可能是未来试验的主要候选人。
与此同时，威斯康星大学麦迪逊分校的查尔斯·雷森和埃默里大学的安德鲁·米勒等科学家已经确定了炎症导致抑郁症的机制。血液中循环的炎症细胞因子会削弱甚至破坏血管和大脑之间的保护屏障。一旦进入大脑，它们就会触发大脑的免疫细胞，称为小胶质细胞，产生更多的炎症因子。
大脑中的炎症会干扰神经递质的产生，包括血清素和多巴胺，从而降低幸福感、动力和快乐感。它还会减少脑源性神经营养因子 (BDNF) 的产生，BDNF是一种帮助神经元生长和形成连接的分子。当BDNF水平下降时，神经元之间的连接会减弱。这使得前额叶皮层（帮助我们管理情绪的大脑区域）更难抑制杏仁核的警报信号，也使得海马体（参与学习和记忆）更难从压力事件中恢复过来。
迷走神经能否通过缓解身体的炎症来打破这种糟糕的循环？特雷西和其他研究人员已经绘制出其抗炎通道及其工作原理。当神经的传入纤维带来身体内危险炎症的消息时，大脑 会向下发送信号到传出通路。这些指令促使脾脏中释放乙酰胆碱，免疫细胞就驻留在脾脏中。乙酰胆碱促使称为巨噬细胞的白细胞减少促炎细胞因子的产生。它还可能提示脾脏中的巨噬细胞发生转化，使其不再像通常那样破坏受感染或受损的组织，而是前往炎症源头（包括肠道）并帮助组织再生。特雷西说，在其愈合形态中，巨噬细胞甚至可以修复炎症对大脑造成的损害，并促进新神经元和回路的形成。
对于炎症性疾病——包括特雷西怀疑的抑郁症——迷走神经向下传递的信号中断可能会阻止神经的抗炎功能发挥作用。通路可能受损或信号太弱，导致炎症变得慢性且有害。
然而，所有这些知识都难以转化为治疗方法。德国法兰克福大学医院的Sharmili Edwin Thanarajah领导的最新荟萃分析表明，VNS并不能始终如一地消除炎症。即使对于三分之一血液中含有促炎细胞因子的抑郁症患者，VNS也可能减轻他们的抑郁症，但不会减轻他们的炎症。还有其他原因。
抑郁症是一种复杂且多变的疾病。“抑郁症患者可能看起来相似，但他们并非都患有相同的疾病，”特雷西说。这种异质性可能意味着不同类型的迷走神经信号可能对不同的人有效。有些人可能受益于从大脑向下传递的信号，这些信号可以抑制炎症并镇静身体，而另一些人可能更受益于向上传递的信号。
神经影像学提供了一些线索。尽管研究结果因VNS的类型和使用的方案而异，但刺激迷走神经通常会加强前额叶皮层和杏仁核之间的连接——这可能导致更好地控制情绪。它还会促进左侧前脑岛的活动，这与情绪处理有关。此外，由马萨诸塞州总医院和哈佛医学院的简·孔领导的一个团队发现，当VNS用于治疗抑郁症时，它似乎增强了内侧下丘脑（参与调节应激反应）和喙侧前扣带皮层（与自我参照思维有关）之间的连接。这种转变可能表明情绪和认知过程的整合程度增加。
其中一些改善可能来自VNS诱导的去甲肾上腺素和血清素神经递质的增加，在啮齿动物研究中，这与增强的精力和警觉性有关。动物研究还表明，VNS可以促进BDNF，这有助于恢复因压力和抑郁症而丧失的神经连接。此外，该疗法似乎可以补充抑郁症中经常失衡的其他信号分子，例如γ-氨基丁酸和谷氨酸。
但在康威看来，VNS对多巴胺通路的影响是最引人注目的机制之一。多巴胺是一种参与动机和快乐的关键递质，抑郁症患者的多巴胺水平较低。十多年前，康威和他的同事使用影像学研究了一年的VNS将如何改变重度抑郁症参与者的大脑。他们发现，对治疗有反应的患者腹侧被盖区的激活增加，而多巴胺正是在那里产生的。
一些令人惊讶的新研究也表明，VNS可以促进重度抑郁症患者大脑中的多巴胺回路。在2024年的一项研究中，德国波恩大学和蒂宾根大学的神经科学家尼尔斯·B·克雷默在给抑郁症患者进行经皮VNS治疗的同时，让他们反复按下一个按钮来抬起一个球，为此他们获得了少量奖励。经皮VNS显着地激发了他们的活力，并增加了他们获取食物和现金的动力。
一小时的经皮VNS疗程与游戏相结合，仅治疗了重度抑郁症的一个症状——缺乏欲望和动机。但对于一种可能非常使人衰弱的疾病来说，任何改善都是值得欢迎的。
克雷默认为，至少对于某些抑郁症患者来说，动机不足可能来自大脑的感官输入减少。从肠道和其他器官上传输到迷走神经的内部信号，给我们一种驱动力感：字面意义和比喻意义上的饥饿感。“如果胃是空的，似乎有一个强大的硬性动机信号促使我们探索新的选择，”克雷默说。但这只有在信号传输的情况下才会发生——这需要健康的迷走神经。
克雷默和其他人正在研究肠道微生物群对动机的贡献及其与经皮VNS的相互作用。肠道细菌及其代谢物将信号通过迷走神经上传到孤束核和大脑。这些通路调节神经递质（包括多巴胺和血清素）的释放，而神经递质调节精神状态。大脑也会通过迷走神经向下发送信号到肠道，影响肠道环境的各个方面，例如炎症和消化，进而影响常驻细菌的组成。一些证据表明，有益细菌可以减少抑郁症、焦虑症、惊恐发作和压力，而病原微生物可能会加剧这些状态。未来的干预措施可能会将经皮VNS与旨在优化肠道微生物群的方法相结合，例如富含纤维的饮食或特定的益生菌组合。
在临床试验之外，很少有抑郁症或其他精神疾病患者能够获得VNS治疗（大约有125,000名患者接受了植入）。相反，越来越多的研究人员和临床医生转向经皮VNS，它更便宜且更方便。
康威说，手术植入的设备被认为更有效，“因为它附着在神经上，并且肯定会24/7发送信号。”影像学研究还发现，植入物比经皮VNS激活更多的大脑区域。体外应用的VNS也有其他局限性：夹在耳朵上的设备主要刺激传入纤维，而应用于颈部的设备可能无法有效到达埋藏在深处的迷走神经。
大多数关于经皮VNS的研究规模较小且有限。孔领导的一项随机试验发现，通过耳朵进行的八周经皮VNS与抗抑郁药西酞普兰 (Celexa) 对重度抑郁症的疗效相当。对于PTSD，佐治亚理工学院的奥默·T·伊南和埃默里大学的J·道格拉斯·布雷姆纳领导的2021年一项初步研究发现，每天两次对颈部进行三个月的自我经皮VNS治疗可以阻止参与者对创伤事件记忆的炎症反应，并将压力症状减少31%，而对照组的人员没有这种效果——促使FDA授予该疗法“突破性设备”称号，从而加速其开发和审查过程。对于焦虑症，荷兰莱顿大学的另一项初步研究表明，“高度焦虑者”在使用耳夹式经皮VNS后，侵入性想法减少，而接受假刺激的人则没有这种效果。
越来越多的临床医生将经皮VNS与传统疗法相结合，例如抗抑郁药和认知行为疗法。这些设备还使个人能够自我治疗许多不同的疾病，包括焦虑、压力甚至一般不适。然而，对于任何给定疾病的治疗方案尚无共识；更糟糕的是，无法靶向特定纤维可能会导致不良后果。与普遍看法相反，VNS并非只有镇静作用。一些通路会触发兴奋，增加警觉性和活力——或者，如果过度刺激，则会导致紧张和焦虑。
与此同时，SPARC研究人员已经编译了一个庞大的数据共享平台，其中包括迷走神经的详细地图和模型，以及其他工具，新的提交内容正在不断整合。通过利用人工智能和其他技术，SPARC团队旨在分离单个纤维和回路及其通路，并跟踪它们的作用。目标是开发针对与各种疾病相关的特定神经纤维的策略。雄心勃勃的清单包括克罗恩病、帕金森病、创伤性脑损伤和疼痛管理。
在不久的将来，这些技术可能会变得更加个性化。VNS的持续发展包括刺激迷走神经沿线的多个触点，以激活连接到特定器官的纤维，同时避免那些具有不良影响的纤维。新兴的“闭环”系统可以让科学家根据来自身体的实时反馈（例如对食物的渴望、心率或炎症等信号）调整刺激参数。
一些支持者认为VNS会呈现全新的形式。一旦确定了神经回路，就可以通过多种方式靶向它：聚焦超声或身体各个部位（甚至脑干）中的微小植入物。2024年，哥伦比亚大学祖克曼研究所的研究人员确定了孤束核和迷走神经中的精确回路，该回路将身体中新出现的炎症告知大脑并确定反应——本质上是炎症的刻度盘，他们建议用药物控制它。
至于博尔顿，她计划在余生中继续使用VNS或其未来的化身。她仍然清楚地记得她意识到治疗有效的确切时刻。那是试验开始几个月后，她开车去赴约复查。博尔顿可以感觉到设备间歇性的脉冲，以及其他东西：汽车收音机中播放的歌曲的节拍。她发现自己随着音乐的节拍在方向盘上敲击手指。“我已经很久不想活下去了，”她说，“而现在，突然间，我意识到我想活下去。”节拍继续，多年来第一次，她发现自己在唱歌。
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