流行的俱乐部药物氯胺酮（俗称“K粉”）也是一种速效抗抑郁药，但其作用机制一直困扰着科学家。现在，一个团队在《自然》杂志上报告称，这种情绪提升效果可能并非由药物本身引起，而是由身体将药物分解成更小分子时形成的一种产物引起。
如果这项来自小鼠研究的发现能在人体中得到证实，那么它们可能为抑郁症患者提供快速缓解的方法——而患者无需体验氯胺酮带来的“快感”。对于那些在目前可用的抗抑郁药中找不到缓解的重度抑郁症患者来说，这样一种药物将是一个可喜的消息。氯胺酮还在数小时内就能缓解抑郁症，而其他药物则需要数周才能达到其全部效果。
“整个领域都对氯胺酮产生了兴趣，”马里兰大学医学院神经科学家托德·古尔德说，他是这项研究的负责人。“它在患者身上起到的作用与我们现有的任何其他药物都不同。”
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但氯胺酮也有其缺点：有些人对它带来的“快感”感到厌恶——一种持续约一小时的解离感和感官扭曲。对另一些人来说，这种效果却成为滥用该药物的诱因。氯胺酮尚未在美国获批用于治疗抑郁症，但氯胺酮诊所在全国各地涌现，以超适应症用药的方式对其进行管理。
研究人员一直在竞相寻找其他药物，以期在不产生“快感”的情况下，也能产生氯胺酮的抗抑郁效果，但由于不清楚氯胺酮如何对抗抑郁症，因此一直难以做到这一点。许多努力都集中在靶向大脑中称为 NMDA 受体的细胞受体的药物上。这些受体曾被认为是氯胺酮的靶点，但古尔德表示，针对这些受体的其他药物的临床试验在治疗抑郁症方面大多效果令人失望。
代谢提升
“氯胺酮可能代表了抑郁症治疗的新篇章，”加州大学圣地亚哥分校的神经科学家罗伯托·马林诺夫说。“但是，关于它的工作原理，仍然存在一些重大问题。”
古尔德与临床医生、分析化学家和神经生理学家合作，以填补理解上的空白。古尔德和他的同事在小鼠身上进行了一系列行为测试，结果表明，氯胺酮的一种分解产物——一种名为 (2R,6R)-羟基去甲氯胺酮的化合物——是该药物大部分抗抑郁效果的来源。
令古尔德惊讶的是，即使剂量几乎是氯胺酮抗抑郁剂量的 40 倍，这种代谢物也没有在小鼠身上引起副作用。当可以选择自我给药时，小鼠也不倾向于按下控制杆来接受这种代谢物。
研究人员计划收集将这种代谢物用于人体临床试验所需的安全性数据，古尔德告诫说，这个过程可能还需要数年时间。
但新泽西州泰特斯维尔市强生制药公司神经科学研究与开发主管侯赛尼·曼吉警告说，不要想当然地认为小鼠身上的结果会在人体中得到证实。 “我们必须不断提醒自己，临床数据胜过啮齿动物数据，”他说。强生公司开发了一种特定形式的氯胺酮，称为艾司氯胺酮，目前正在五项大型临床试验中对其进行测试。
受体靶点
古尔德的小鼠研究还有一个惊人的发现：在小鼠体内起作用的代谢物并非通过 NMDA 受体发挥作用。该小组没有找到其直接靶点，但确实发现了证据表明它刺激另一组称为 AMPA 受体的受体。如果同样的结论在人体中也成立，那么这就可以解释为什么靶向 NMDA 受体的药物未能完全捕捉到氯胺酮的全部效果。“这可能会震动那些在该研究上投入大量资金的公司的根基，”马林诺夫说。
曼吉称这项研究“精妙”，但在人体研究证实结果之前，他不准备放弃 NMDA 受体。但他也是认为 AMPA 受体可能也很重要的研究人员之一。强生公司和其他公司一直在研究这些受体以及与之相关的蛋白质，将其作为潜在的药物靶点。“这篇论文给了我们更大的动力去研究它们，”曼吉说。
本文经许可转载，并于2016 年 5 月 4 日首次发表。