爱德华和梅-布里特·莫泽夫妇合作了30年,并且结婚了28年,但这并没有减弱他们对大脑的热情。他们会在早餐时谈论它。他们会在早晨的实验室会议上讨论它的精妙之处。在最近的一个夏日夜晚,在当地一家餐馆,他们仍然在深入地来回讨论他们自己的大脑如何知道他们在哪里,以及如何引导他们回家。“仅仅是走到那里,我们必须了解我们现在在哪里,我们想去哪里,什么时候转弯,什么时候停止,”梅-布里特说。“我们不会永久迷路,这真是不可思议。”
如果有人知道我们如何导航回家,那一定是莫泽夫妇。他们在2005年因发现大鼠大脑深处的网格细胞而一举成名。这些有趣的细胞也存在于人类中,其工作原理很像全球定位系统,使动物能够了解自己的位置。自那以后,莫泽夫妇开辟了一个研究领域,研究网格细胞如何与其他特殊神经元相互作用,形成一个可能完整的导航系统,告诉动物它们要去哪里以及它们去过哪里。对网格细胞的研究可能有助于解释记忆是如何形成的,以及为什么回忆事件通常涉及重新想象一个地方,例如房间、街道或景观。
在进行研究的同时,这两位科学家也成了一种现象。他们身材高大、相貌出众,在挪威特隆赫姆(Trondheim)资金充足的实验室里,他们就像一个大脑在两个运动型身体中运作——那里是北欧一个偏远的角落,距北极圈仅350公里。他们一起发表论文,并以一个整体的形式获得奖项——最近,他们与伦敦大学学院的前任导师、神经科学家约翰·奥基夫(John O’Keefe)一起获得了本周的诺贝尔生理学或医学奖。2007年,当他们还在40多岁中期时,他们赢得了加利福尼亚州奥克斯纳德的卡夫利基金会的竞赛,得以建立并指导全球仅有的17家卡夫利研究所之一。莫泽夫妇现在在他们的祖国是小有名气的名人,他们的研究所已成为神经科学领域其他思想家的磁铁。“和他们在一起绝对是智力上的刺激,”来自以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所的神经生物学家纳胡姆·乌拉诺夫斯基(Nachum Ulanovsky)说,他九月份首次参观了特隆赫姆研究所。
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莫泽夫妇的工作也使他们在21世纪最具挑战性的研究前沿之一获得了进展:大脑如何计算。正如计算机使用Java等编程语言一样,大脑似乎也有自己的操作语言——一系列令人眼花缭乱的代码隐藏在神经元放电的速率和时间以及在脑回路中振荡的节律性电活动中。这些代码使大脑能够以其能够理解和计算的语言来表示外部世界的特征——例如声音、光线、气味和空间位置。通过他们的网格细胞工作,莫泽夫妇已经成为第一个破解大脑深处这种代码的人;现在该领域面临的挑战是找到其余的所有代码。
“梅-布里特和爱德华的研究是认知神经科学事业的核心,”在巴黎法兰西学院研究意识的斯坦尼斯拉斯·迪安(Stanislas Dehaene)说。“他们正在试图理解认知的神经代码——从而将生物学与计算机科学甚至哲学结合起来。”
群星汇聚
莫泽夫妇在北大西洋的不同挪威岛屿上长大,那里的夏日似乎永恒,而漫长的冬夜只有舞动的北极光照亮。他们都来自非学术家庭,并且就读于同一所学校。但是直到1983年,当他们都在奥斯陆大学时,他们才开始互相了解,当时他们都在想该学习什么,并且都开始意识到他们真正的热情在于神经科学和大脑。
突然,一切都爆发了:他们之间的浪漫,求知欲以及他们人生的使命的开始——找出大脑如何产生行为。莫泽夫妇拜访了大学里一位更著名的教职员工,电生理学家珀·安德森(Per Andersen),并要求与他一起完成本科项目。安德森正在研究海马体——与记忆相关的大脑区域——中的神经元活动,两位学生想尝试将这种精确的细胞活动与动物的行为联系起来。安德森像当时大多数神经科学家一样,对跨越大脑这个黑匣子做出如此大的飞跃持怀疑态度。但是,这对夫妇不肯离开他的办公室,直到他屈服并为他们提供了一个看似简单的项目:在老鼠不再记得新环境之前,你可以切除多少海马体?
这两位年轻的科学家接受了挑战,并很快发现了一些深刻的东西。在此之前,人们一直认为海马体是同质的。但是莫泽夫妇表明,它的一侧对于空间记忆比另一侧重要得多。这使他们意识到详细的大脑解剖结构对于理解大脑功能的重要性,这一教训将在他们后来的职业生涯中被证明是宝贵的。
1984年,当他们还是本科生时,这对夫妇在坦桑尼亚的休眠火山乞力马扎罗山顶订婚。(山顶的严寒迫使他们匆忙交换戒指,以便尽快戴上手套。)这对夫妇已经决定了他们的共同生活应该如何:早生孩子,在国外获得博士后经验,然后在世界某个地方一起拥有自己的实验室。这些计划都实现了——只是比他们预期的要快一些。甚至在获得博士学位之前,他们就接受了在伦敦奥基夫实验室的并肩博士后职位。
在1970年代,奥基夫发现了老鼠海马体中称为位置细胞的神经元。这些细胞仅在动物处于特定位置时才会放电——例如,靠近运动轮,或在门前。(此后,人们发现了其他与导航相关的神经元,包括当头部向特定方向转动或看到边界(例如笼子的长边)时会放电的神经元。)研究领域炙手可热,莫泽夫妇想扩展它。
但是在1996年,在他们的博士后研究开始几个月后,莫泽夫妇意外地收到挪威科技大学在特隆赫姆的两个副教授职位。他们不确定是否接受:这将意味着在一个与世界主要研究中心隔绝的小型大学里独自奋斗。“但是,在同一个地方和同一个研究领域提供两个职位真是太好了,不能拒绝,”爱德华说。他们飞回家了,此时,他们身后跟着一个蹒跚学步的孩子和一个婴儿。
在特隆赫姆建立事业并不容易。他们必须在一个小地下室里从头开始建立一个实验室,并建立一个动物设施。但是仅仅几年后,他们就赢得了欧盟委员会和挪威研究委员会的大笔拨款。到那时,结果也开始显现。
在网格上
这对夫妇在特隆赫姆的第一个目标是更好地描述位置细胞信号的起源。尽管细胞本身位于海马体中,但可能是其他地方的细胞指示它们何时放电。莫泽夫妇记得本科实验室的教训,他们知道他们需要了解大脑的解剖结构,才能看到信号如何在物理上流经它。
在实验室中,他们调整了研究位置细胞的标准实验技术:将电极直接植入大鼠的海马体中,并在动物在一个大盒子中自由奔跑时记录它们的活动(请参阅'位置感')。电极——其灵敏度足以捕捉单个神经元的活动——将信号馈送到计算机,并绘制出每个神经元放电的盒子地板上的确切位置。这在屏幕上显示为一个黑点。为了确保老鼠覆盖整个地板区域,研究人员在地板上撒上巧克力糖果。(梅-布里特在实验室内外都是一位巧克力爱好者。)
莫泽夫妇化学灭活了大鼠大脑中海马体及其周围的不同部分,然后测试位置细胞是否继续正常放电。通过这种方式,他们发现信息从内嗅皮层流向位置细胞,内嗅皮层是沿着大鼠大脑下背部垂直向上延伸的一条狭窄的组织。以前没有人特别关注这个结构,很大程度上是因为它很难接近。它的一侧非常靠近一个大的血腔;刺穿它将是致命的。莫泽夫妇咨询了一位神经解剖学专家,并得出结论,幸运的是,电极的理想位置将远离血腔并靠近大脑表面。然后,他们开始重复他们的实验,记录内嗅皮层中单个神经元的活动。那时,他们发现了一些意想不到的事情。
研究人员发现,当老鼠移动到盒子中的特定位置或穿过特定位置时,这些内嗅神经元中的一些会放电,就像海马体的位置细胞一样。但是,它们也继续在其他几个位置放电。当一只老鼠到处乱窜,捡拾巧克力糖果时,研究人员困惑地看着计算机绘制放电图,屏幕上出现了重叠的斑点。莫泽夫妇可以看到这些斑点正在形成某种模式,但是他们无法弄清楚它是什么。
他们花了几个月才意识到,他们需要让老鼠在更大的盒子里跑动,这样图案才能被拉伸开来,更容易被观察到。那时,一个近乎完美的六边形晶格,像蜂巢一样,显现了出来。起初他们不相信这是真的。如此简单和规律的结构是他们最不期望看到的——生物学通常比这要复杂得多。但是,他们一个接一个地排除了其他所有解释——例如,该图案是来自他们电子设备的伪影——然后他们开始理解大脑的这个部分是如何工作的。地板上没有物理的六边形轨迹;这些形状是在老鼠的大脑中抽象地创建的,并施加到其环境中,以至于每当它穿过六边形的一个顶点时,单个神经元就会放电。这一发现令人兴奋,不仅仅是因为它令人愉悦的图案。大脑语言中对空间的这种表示是大脑用来表示我们周围世界的长期寻求的编码之一。“这是一个漫长的顿悟时刻,”爱德华回忆道。该团队于 2005 年在《自然》杂志上发表了这一发现。
隐藏的模式
很快,莫索夫妇开始对网格细胞进行测试。他们发现,即使在黑暗中,细胞的放电模式也保持不变,并且它们与动物的速度或方向无关。老鼠大脑中的位置细胞如果环境略有改变——例如,通过改变墙壁的颜色——可能会改变其放电率,而网格细胞的放电率则保持稳定不变。莫索夫妇还发现,内嗅皮层中不同的细胞会产生许多不同类型的网格,就像重叠的蜂巢一样——大的、小的,并且相对于盒子边缘的每个方向和位置都不同。他们最终发现,大脑的网格细胞是按照精确的数学规则排列的。
产生较小网格(间距较窄)的细胞位于内嗅皮层的顶部,而产生较大网格的细胞位于底部。但它比这更精确:产生相同大小和方向的网格的细胞似乎会聚集成分模块。这些模块沿着内嗅皮层的长度按阶梯排列,每个模块代表的网格大小以 1.4 的常数因子随着每一步的增加而扩大。与此同时,代表相对于盒子边缘不同位置的网格细胞在整个结构中随机分布。假设人类中存在类似的排列,那么其想法是,这些细胞共同无意识地跟踪我们行走于房间之间或在街道上漫步时的位置。
一切尽在脑中
这些发现将莫索夫妇与一大批科学家和哲学家联系起来,他们至少从古希腊时代起就一直在思考大脑、记忆和位置之间的联系。那时,一位需要记住长篇演讲的哲学家可能会记住一座建筑物或一条街道的布局,并在脑海中将演讲的不同部分附加到不同的地标上。然后,他(他们几乎总是男性)可以在脑海中走动时流畅地发表整个演讲,让每个地标激活来自记忆的各个部分。对记忆和位置的着迷一直延续到二十世纪,当时行为科学家首次假设动物的头部内携带着空间的抽象地图。网格细胞最终证明了这一点。
这些发现也让理论家们感到惊讶和兴奋,因为六边形图案是以最少的网格细胞实现最高空间分辨率的最佳排列。这节省了能量,表明大脑有时可以多么高效地运行。“谁会相信如此美丽的六边形表示存在于大脑深处呢?”德国慕尼黑大学的计算神经科学家安德烈亚斯·赫兹说。“大脑会使用我们在数学中描述了几千年的相同简单的几何形状,这太出乎意料了。”他说,这种吸引人的简单性给人带来了希望,即整个大脑使用的计算原理最终可能会被科学家理解。
这种理解可能需要很长时间才能达到。大脑用来表示世界其他方面的神经代码不太可能如此简单;单个神经元可能会编码世界的几种不同属性,使得这些语言难以解开。网格代码也很有价值,因为它存在于大脑等级结构的较高层,没有感官信息的直接输入。比如说,与视觉皮层不同,其编码会受到落在视网膜上的光线的影响,而内嗅皮层完全通过整合大脑其他区域接收到的关于环境的任何信息,在内部创建六边形图案。
随着实验室接连发表一篇又一篇具有重大影响的论文,莫索夫妇的工作吸引了人们和资金。神经科学家大卫·罗兰在俄勒冈大学尤金分校攻读博士学位时,阅读了 2005 年关于网格细胞的论文,并深受启发。“我认为这太酷了,我立刻想让我的第一个博士后研究在他们的实验室进行,”他说——事情就是这样发展的。他加入了位于特隆赫姆的卡夫利研究所的莫索夫妇,该研究所现在有六个额外的研究小组在进行研究,每个小组都在研究神经回路和编码的不同方面。
并非每一对夫妇都能如此和谐地一起工作。莫索夫妇将他们能够做到这一点的能力很大程度上归因于他们耐心平和的性情和共同的兴趣——科学以及其他方面。他们都喜欢户外活动:梅-布里特每隔一天都会在她沿海住宅周围崎岖的山丘上跑步,而爱德华则在周末徒步旅行。他们对火山有着共同的痴迷——因此他们在其中一座火山的顶部订婚——并且攀登了许多世界上最壮观的山峰。
在工作中,他们已经形成了一些分工。爱德华更多地参与计算和理论,而梅-布里特则管理实验室和人员,并且更专注于实验。“我们有不同的优势,我们知道通过结合这些优势,结果会好得多,”爱德华说。他们的目标是只让其中一人参加任何特定的会议,这样另一人就可以留在实验室。“所以我们并没有像许多人可能认为的那样整天都在互相干扰,”爱德华说。
莫索夫妇——以及现在世界上其他研究网格细胞的实验室——仍然有很多东西要学习。科学家们尚不清楚内嗅皮层的神经网络是如何生成网格的,或者网格细胞、位置细胞和其他导航细胞创建的总体地图是如何整合在一起以帮助动物从一个地方到达下一个地方的。这些挑战需要更多的数据,而莫索夫妇正在进行一系列实验来收集这些数据。
他们计划进行的一项虚拟现实实验将记录在静止球上奔跑的老鼠中的电极,静止球被显示不断变化的环境的屏幕包围。老鼠的头部将被固定住,以便首次将电极直接放置在单个细胞内部,并插入小型透镜,让研究人员可以同时在显微镜下检查这些细胞。这将精确地揭示当老鼠在虚拟空间中移动时,许多细胞类型中的哪些细胞会在任何时候放电。
下一步将是绘制网格细胞如何硬连接到网络中,并找出这种连接发生在老鼠生命的哪个阶段。早期的研究表明,网格系统在出生后大约三到四周完全建立,这意味着婴儿——包括人类和老鼠——天生就对自己在空间中的位置有一种非常原始的感觉,并且这种感觉会随着他们的大脑适应世界而发展。莫索夫妇还计划测试,如果一只老鼠从出生起就在一个完美的球体而不是一个平底笼中长大,那么其大脑中的六边形图案会如何改变。
在神经编码的抽象世界之外,网格细胞在理解记忆及其丧失方面具有另一个重要的相关性。内嗅皮层是大脑中最早受到阿尔茨海默病影响的结构,而迷路或感到迷失是该疾病的早期症状之一。莫索夫妇假设,内嗅皮层中的细胞可能具有特殊的特性,允许该疾病在那里早期发展——他们希望其他地方的科学家可以开始解决这个问题。
与此同时,在特隆赫姆,现在是晚上 10 点,爱德华和梅-布里特在回家的路上仍然在讨论大脑。稍后,在他们消失很久之后,这两位科学家仍然在发挥着他们的影响力。任何飞离特隆赫姆机场的人都会在著名的挪威人展览中找到这对夫妇的照片。其他 13 张肖像都是个人的运动员或艺术家。莫索夫妇的肖像是唯一一张以两位科学大脑为特色的肖像。
本文经许可转载,并于 2014 年 10 月 6 日首次发表。