糖袋鼯是一种小型有袋类动物，在某些地方被当作宠物饲养，它们能够借助连接前腿和后腿的膜在空中滑翔。这种膜，被称为翼膜，使它们能够从一棵树枝滑翔到另一棵树枝，从而更容易获取食物和躲避捕食者。翼膜在亲缘关系密切的滑翔物种中至少独立进化了三次，包括糖袋鼯。但问题仍然存在，它是如何进化的。
现在，一个研究团队揭示了这种新颖适应性进化的遗传基础：一种名为Emx2的基因在翼膜的形成中起着关键作用。在糖袋鼯幼崽（被称为幼兽，出生后在母亲的育儿袋中生活数周）中，Emx2在左右侧腹的皮肤中表达，翼膜将在那里形成。这种基因的活性是翼膜正常发育所必需的：当研究人员抑制该基因时，翼膜就无法正常形成。令人惊讶的是，研究人员发现Emx2也在发育中的实验鼠的侧腹上表达，但只是短暂地表达，而在糖袋鼯中，该基因的活性持续时间要长得多。虽然尚不清楚为什么该基因在发育中的小鼠侧腹上暂时表达，但已知Emx2在其他地方具有重要作用：它对大脑和骨骼发育至关重要，并在其中参与细胞增殖。
奥地利马克斯·佩鲁茨实验室研究形态发生的斯蒂芬妮·埃利斯说，从基础生物学的角度来看，解决专门的身体结构如何进化的核心问题确实是根本性的。她说，研究人员“能够从这个宏大的进化问题入手，将其归结为一个细胞生物学答案，我们知道确切的基因环路，以及它在组织和细胞水平上究竟做了什么。”
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为了研究糖袋鼯的翼膜是如何进化的，普林斯顿大学的进化发育生物学家里卡多·马拉里诺和当时他的研究生豪尔赫·莫雷诺与贝勒医学院的奥尔加·杜德琴科和埃雷兹·利伯曼·艾登以及美国和澳大利亚的其他合作者合作，对15种有袋类动物的基因组进行了测序。其中包括来自博物馆收藏的旧标本，其中一些是濒危物种。几种有袋类动物有翼膜，而另一些则没有。通过比较有翼膜和无翼膜有袋类动物的基因组，研究人员可以识别出在有翼膜物种中进化速度比在无翼膜物种中更快的基因组区域。研究结果于4月24日发表在《自然》杂志上。
搜索这些基因组是一项艰巨的任务：“当你在数千万年的时间尺度上工作时，你拥有完整的基因组，而你试图在干草堆里寻找针，”加州大学圣地亚哥分校研究沙漠跳鼠骨骼比例进化的金·库珀解释说，她没有参与这项研究。
该团队在有袋类动物的基因组上识别出1000多个区域，这些区域在滑翔物种中显示出加速进化，或更快的DNA突变率（因此是可能导致翼膜进化的基因变化的候选区域）。但是，在所有研究的三种滑翔物种中，没有一个“滑翔加速区域”（表现出加速突变率的区域）是共享的。起初，这令人失望，因为没有确凿的证据——没有明确的基因候选对象可以追溯。但在经过更多思考后，该团队意识到，许多这些滑翔加速区域正在调节其他基因的活性，并且有可能通过计算推断出每个区域正在调节的目标基因。此外，研究人员从先前的研究工作中知道哪些基因在发育中的翼膜中被激活。当他们专注于在所有三个物种的加速区域调节的翼膜中激活的基因时，一个基因脱颖而出：Emx2，一种转录因子，它协调许多其他发育基因的活性。
现在是密苏里州堪萨斯城斯托尔斯研究所博士后研究员的莫雷诺说：“每个物种都在经历自己的进化。” “我们认为正在发生的事情是，它们围绕着这个关键的发育基因趋同，它们可以以一种基本上实现相同结果的方式部署它。但是，实现该结果的方式可能有所不同。这就是这些不同的增强子进化向我们展示的。”
库珀说，这些发现“与长期尺度上的性状进化具有复杂的遗传机制的观点相一致”，她指的是已识别出的1000多个基因组变化。与此同时，她说，在认识到这种复杂性的同时，研究人员能够专注于一个特定的基因，这个基因似乎是更大的、非常复杂的发展基因网络中的“关键”，或关键节点。
为了研究快速进化的遗传序列在调节三种滑翔动物中Emx2活性中的作用，研究人员通过将这些序列连接到一种产生荧光蛋白的基因，并将它们注射到糖袋鼯细胞系中，从而检查了这些序列。通过这样做，他们发现滑翔有袋类动物的序列比同等的非滑翔物种的序列显示出更强的荧光，这表明Emx2在滑翔物种中被更强烈地激活。
由于有袋类动物出生得很早，并且它们的大部分发育发生在母亲的育儿袋中（而不是在子宫内），因此研究人员也有机会在幼兽发育的关键阶段（当膜形成时）操纵Emx2。为了测试该基因的作用，研究人员将幼兽从母亲的育儿袋中取出，同时让它们连接在母亲的乳头上，快速注射一种携带一种分子的病毒，该分子可以下调Emx2的活性，然后将幼兽放回育儿袋中。几天后，他们观察到，与注射了缺乏抑制分子的病毒载体的对照组相比，滑翔膜的生长速度不同。该实验表明，Emx2对于构建翼膜的细胞的增殖非常重要。
研究人员也很好奇，当Emx2被抑制时，还会发生哪些其他变化。通过对翼膜的RNA进行测序，他们观察到Wnt5a活性的降低，Wnt5a是Wnt基因家族的成员，该基因家族参与多种不同的发育过程，包括细胞增殖和迁移、细胞和组织模式形成等等。这表明Emx2至少部分地通过调节Wnt5a的活性来影响翼膜。
为了更深入地了解Emx2的作用，研究人员转向了实验鼠。有趣的是，他们看到Emx2在正常发育的小鼠侧腹的皮肤中表达，很像糖袋鼯。但两天后，Emx2在小鼠侧腹的表达完全消失了。当该基因在实验鼠中被人为地保持激活状态时，研究人员观察到细胞增殖，并且皮肤增厚的方式与糖袋鼯的发育膜相似。然而，结果并不是一只滑翔鼠——其他遗传变化在翼膜发育中也很重要。
不过，令人震惊的是，在糖袋鼯和小鼠中，Emx2的持续激活触发了相同的细胞行为。马拉里诺说：“这些机制实际上似乎在进化过程中非常保守。” “如果你激活这个基因，你就会产生一些与你在1.6亿年前分化的物种中看到的相同的细胞行为。这非常酷。”
早期在实验鼠中的研究表明，Emx2在大脑发育以及肩胛骨和骨盆的发育中具有重要作用，它参与细胞增殖。滑翔动物只是利用了这种机制，而不是发明了一种新的方法来增加细胞增殖。
马拉里诺说：“进化玩弄它所拥有的东西。” “通常是这组确定的基因可以产生一组确定的细胞行为，而你只需在你需要的任何地方部署它们即可。”