DNA最广为人知的可能就是它标志性的形状——詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克在60多年前首次描述的双螺旋结构。但是，该分子在活细胞中很少呈现这种形式。相反，双螺旋DNA进一步包裹成复杂的形状，这对其与其他分子的相互作用方式起着深刻的作用。“DNA在其自身调控中的活跃程度比我们想象的要高得多，”贝勒医学院的生物物理学家、研究所谓超螺旋DNA的领导研究员之一林恩·泽奇德里希(Lynn Zechiedrich)说。“它不是一个被动[分子]，等待被蛋白质附着。”
泽奇德里希最新的研究结果于10月份发表在《自然通讯》上，捕捉到了超螺旋DNA的动态性质，并指出这可能是解决DNA长期存在难题的新方案。遗传密码的字母，即碱基，隐藏在螺旋内部——那么，读取该密码并复制DNA的分子机制是如何访问它们的呢？当分子复制以及转化为RNA（一种称为转录的过程）时，特化蛋白质可以解开分子的部分小片段。但是，泽奇德里希的研究表明，DNA会自行打开。仅仅是扭曲DNA就可以将内部碱基暴露在外部，而无需任何蛋白质的帮助。美国国家癌症研究所的生物学家大卫·莱文斯(David Levens)的其他研究表明，转录本身会扭曲活人体细胞中的DNA，使线圈的某些部分变紧，而另一些部分则变松。这种压力会触发形状变化，最明显的是打开螺旋以进行读取。
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该研究暗示了一种未经研究的DNA拓扑结构语言，它可能会指导许多细胞过程。“DNA以这种方式运作，拓扑结构在活生物体中很重要，这很耐人寻味，”加州大学戴维斯分校的数学生物学家克雷格·本哈姆(Craig Benham)说。“我认为这对许多生物学家来说是个惊喜。”
没有时间放松
为了了解超螺旋DNA，请想象一下扭曲一根绳子。放开绳子，它会展开。将其充分扭曲，它会折回自身。扭曲的程度会给绳子带来压力，从而控制绳子的形状。
DNA的行为类似。像绳子一样，它更喜欢处于最放松的状态——标志性的双螺旋结构。但是，DNA很少能放松。它会持续不断地受到与其结合的分子的攻击——解开、展开然后复制DNA的酶；标记哪些基因是活跃的哪些基因是沉默的分子；以及将冗长的分子压缩成可管理大小的蛋白质。所有这些分子都会将DNA扭曲成新的形状，阻止其处于简单的双螺旋的静止状态。
这些相互作用代表了细胞的内部运作，这是所有生命的基础。例如，细胞如何决定激活特定基因，涉及在正确的时间在正确的位置复杂地组装分子。蛋白质-DNA相互作用也是药物的重要靶点，也是深入了解疾病的途径。想象一下，一种可以在不干扰其他基因的情况下阻止与癌症相关的基因激活的药物。
不幸的是，这些相互作用很难研究，因为生物分子很容易改变形状。如果零件不断变异，机械师将很难修理汽车。
为了捕获这些纳米级相互作用的复杂结构，科学家通常会结晶分子，从而冻结其形状以供拍摄。这些研究中的绝大多数都使用短链放松的DNA（标准的双螺旋形式），因为它们易于使用且制造成本低廉。但这可能无法捕捉到真实的情况；放松的DNA的行为通常与在细胞中发现的，围绕各种蛋白质扭曲的DNA的行为不同。
泽奇德里希和她的合作者在过去二十年中一直在制造小段超螺旋DNA，其行为更能模拟活细胞中的DNA。本质上，他们取一小段DNA并将其扭曲一次、两次、三次或更多次——顺着或逆着线圈的方向。然后，他们将末端粘在一起。最终结果是，一个微小的DNA环，以一个或另一个方向盘绕。泽奇德里希、她的合作者兼贝勒同事乔纳森·福格(Jonathan Fogg)和其他人已经表明，这些扭曲的线圈会跳舞，以微观芭蕾舞的方式闪动。每个分子都可以呈现多种形状，从简单的圆到数字8、球拍、手铐、针头和杆。“线性DNA是僵硬且不灵活的，”佛罗里达州立大学塔拉哈西分校的数学家德·威特·萨姆纳斯(De Witt Sumners)说。“但是，当您将其弯曲成一个小圆圈时，双链打开并呈现出许多有趣的形状——这是完全出乎意料的。”
泽奇德里希实验室的最新研究为这些小环提供了最清晰的图像。研究人员捕获了各种不同形状的单个小环的显微图像。将图像与利兹大学的生物学家、合作者莎拉·哈里斯(Sarah Harris)创建的复杂计算模型配对，他们能够预测每个分子的精确运动。
尽管科学家已经知道超螺旋DNA如何运作的一些片段，但新论文中显微镜和建模的结合有助于创建更精确的图像。“对于生物学界的很大一部分人来说，眼见为实，”德克萨斯大学达拉斯分校的生物物理学家和生物工程师斯蒂芬·莱文(Stephen Levene)说，他没有参与这项研究。“您可以展示数学模型，但是除非您有一些令人信服的结构数据，否则很难让人们理解正在发生的事情。”
暴露的DNA
研究人员自1970年代以来就知道，以与螺旋相反的方向扭曲DNA（称为负超螺旋）可以分裂两条链。这种分裂具有双重目的。它可以释放累积的分子压力，并暴露隐藏在螺旋内部的代码，从而允许复制DNA和制造RNA的分子机器进行访问。
但是，这项工作完成不久后，科学家们就开发了新技术来读取基因组中碱基字母的序列，从而引发了基因测序革命。“测序打开了很多可能性，但也使每个人都分心了，因此[结构]问题突然变得非常过时了，”本哈姆说。
三十年来，大多数科学家认为，超螺旋可能在复杂细胞中不是非常重要，因为复杂细胞具有特殊的酶，可以剪切和解开缠结的DNA。这些酶有助于防止麻烦的压力累积。但是，它们并非100％有效。2008年，美国国家癌症研究所的生物学家莱文斯领导了一个团队，在人体细胞中检测到了超螺旋，重新激发了人们对DNA高阶结构的兴趣。
莱文斯和合作者发现，转录会扭曲DNA，在其后面留下欠绕（或负超螺旋）DNA的痕迹。此外，他们发现DNA序列本身会影响分子对超螺旋的反应。例如，研究人员确定了特定的DNA序列，该序列在受压时容易打开，就像旧内胎中的薄弱点。该片段充当一种化学巡航控制；随着超螺旋数量的增加和减少，它会减慢或加快分子机制读取DNA的速度。
莱文斯说，这些结构变化也有助于DNA沿其长度进行通信。就像按下内胎会使薄弱点膨胀一样，DNA分子一部分形状的变化可能会触发其长度上其他地方的压力，这反过来可能有助于调节基因。
该发现与哈里斯的模型一致，该模型表明超螺旋可以分裂螺旋的两条链，将通常位于螺旋内部的DNA碱基旋转到外部，这种现象称为碱基翻转。其他模拟表明，再扭曲一下会翻转出更多的碱基，从而形成一个内部向外的DNA气泡。泽奇德里希推测，这些气泡可能为复制或基因表达提供触发点。这挑战了标准的观点，即蛋白质附着在DNA上并启动这些事件。“在细胞代谢中，谁在驾驶这辆公共汽车？”萨姆纳斯说。“这是一个非常动态的过程——DNA和蛋白质各自会影响对方的行为和反应。”
科学家希望该结果能够激发新的问题，并重新考虑DNA的形状和柔韧性。“这些实验将激发大量的思考和重新思考，尤其是在物理学界，”新泽西州罗格斯大学的生物物理化学家威尔玛·奥尔森(Wilma Olson)说。
长期以来，数学家和物理学家一直对超螺旋DNA以及DNA拓扑结构在细胞中起的作用感兴趣。萨姆纳斯说，该领域已经成熟，可以采用新的数学方法进行开发。“大自然显然在这里传递着一个信息，”萨姆纳斯说。“问题是如何解读它。”
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