1999年，扬·M·范·德森及其在明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的同事们想看看染色体受损是否会导致癌症。因此，他们改造了缺乏一种有助于维持染色体完整性的蛋白质的小鼠。这些啮齿动物的DNA螺旋结构果然被打乱了。然而，令人惊讶的是，这些动物并没有特别容易患肿瘤。相反，它们出现了一系列奇怪的疾病，包括白内障、肌肉萎缩、皮下脂肪迅速减少和进行性脊柱弯曲，使它们看起来像单峰骆驼。它们也往往英年早逝。
范·德森不知道为什么会出现这些特殊的异常。然后，在2002年，他发现了一份关于患有加速衰老的小鼠的报告，并被照片中显示它们的背部随着年龄增长而变得驼背的照片所震惊。突然，他恍然大悟：他的骆驼背小鼠也衰老得异常快。梅奥诊所的研究小组深入研究后发现，这些啮齿动物的许多组织中的细胞都过早地滑入了一种称为细胞衰老的状态，在这种状态下，细胞永久丧失分裂能力，并在其他方面变得异常。这种细胞分裂的失败可以解释范·德森小组观察到的骨骼、肌肉、眼睛和皮肤异常。
然后，研究人员超越了解释，并对症状采取了行动：通过对他们的小鼠进行第二次基因改造，他们消除了形成的衰老细胞，从而减缓了动物快速衰老的各个方面。去年11月报道的这项发现，将细胞衰老领域推到了衰老科学的前沿，并为一个50多年前提出的有争议的观点注入了新的活力：细胞分裂能力的丧失导致身体随着时间的推移而退化。最近的其他研究也因为一个相关的原因而使人们重新关注这一过程。细胞衰老长期以来被认为是对抗癌症的一种防御机制，但现在已被揭示为具有两面性——在某些方面阻止肿瘤生长，但在另一些方面促进肿瘤生长。
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新的研究结果表明，减缓我们细胞进入衰老状态的速度可能有助于推迟晚年癌症和其他疾病的发生。由于在梅奥诊所的小鼠中删除衰老细胞需要复杂的基因操作，因此这种治疗方法不会很快提供给人类。然而，一切都并非没有希望。许多更简单的干预措施可能符合要求。
衰老、疲惫的细胞
对衰老细胞的研究一直是一个充满挑衅性惊喜和广泛修正的故事。最初，生物学家认为它们是简单地耗尽了繁殖能力的细胞。衰老状态的共同发现者伦纳德·海弗利克在1961年确定，某种分子计数器会在人类细胞中大约50个复制周期后触发衰老。他推测，这种复制的“海弗利克极限”可能是全身衰老的根本原因，因为停滞的增殖会阻止细胞取代在受损组织中丢失的细胞。他还假设，细胞被程序设定为在经过一定数量的复制周期后耗尽分裂能力，因为内置的限制将防止受损细胞不受控制地增殖并变成癌细胞。换句话说，细胞衰老对衰老的贡献被视为我们为它在防御癌症方面提供的帮助所付出的代价。
在20世纪70年代开始的研究揭示了海弗利克极限背后的分子时钟后，衰老细胞驱动衰老的理论获得了更多支持。每次细胞分裂时，其端粒——染色体末端的DNA片段——都会缩短；当细胞的端粒缩短到超过一定长度时，细胞就会停止分裂。我们的细胞似乎被程序设定为，如果我们活得足够长，就会衰老。
然而，后来的研究削弱了这一理论。例如，在20世纪90年代后期，多家实验室报告称，皮肤细胞的增殖能力并没有随着年龄的增长而显著下降——这表明海弗利克极限并不一定经常达到足以显著扰乱一个人一生中的组织修复的程度。与这种观点一致，其他人确定小鼠具有非常长的端粒，显然阻止了它们的增殖细胞在动物死亡之前就耗尽时间。2001年，两位老年病学家哈里特和戴维·格尔雄在一篇评论文章中直言不讳地宣布，端粒衰老理论应该“被认为是不相关的”。
随着衰老的滴答作响理论逐渐衰落，支持细胞衰老的另一种明显作用——作为对抗癌症的防御机制——的证据正在积累。到20世纪90年代，人们已经很清楚，某些类型的细胞损伤，如基因突变，可能会引发不受控制的增殖和癌症的其他特征性变化。事实证明，各种形式的细胞损伤都可能诱导衰老——据推测是为了防止受损细胞恶变。例如，用损伤DNA的氧化化学物质处理细胞可以诱导其标志性的增殖停滞。具有启发意义的是，1997年，由现在的西班牙国家癌症研究中心（马德里）的曼努埃尔·塞拉诺领导的一个团队发现，持续的细胞内信号激增可以促使细胞分裂，从而建立衰老。癌基因——有助于驱动肿瘤不受控制生长的突变基因——以发出这种无情的“前进”信号而闻名。
这些和其他发现表明，细胞内的抗癌机制不断扫描可能使其走向不受控制生长的损伤迹象。如果这些迹象持续存在并超过临界阈值，该机制可以通过触发衰老来永久阻止细胞分裂，从而使细胞能够修复损伤（如果可能），并在一种半退休状态下继续存在。
癌症促进剂
然后，一个令人震惊的消息传来：研究人员发现，衰老细胞有时会促进癌症。其中一位研究人员是朱迪思·坎皮西，她现在在加利福尼亚州诺瓦托市的巴克衰老研究所工作。然后，她提出了一个假说，该假说有助于驳斥衰老细胞仅仅在其晚年安静地坐着的观点。该假说认为，这些细胞可以积极地促进肿瘤生长，并造成其他类型的广泛损害。
衰老细胞可能发挥这种阴险作用的最初迹象出现在20世纪90年代后期，当时有证据表明，衰老细胞会扰乱其直接附近的细胞和组织——在其“微环境”中——可能将这些区域变成可能助长肿瘤生长的糟糕区域。2001年，坎皮西的实验室在一项开创性研究中证实了这一观点，该研究表明，在培养皿中维持的衰老细胞可以刺激同一培养物中的癌前细胞形成异常侵袭性的肿瘤（当注射到小鼠体内时）。不良邻居效应似乎源于许多衰老细胞分泌潜在有害分子的混合物的趋势，包括促进细胞增殖的分子和其他分解细胞周围和支持细胞的细胞外蛋白质的分子。（人们认为扩散的肿瘤细胞利用相同的降解酶来穿透组织的结构边界。）2008年，坎皮西发表了进一步的证据来支持她称之为“衰老相关分泌表型”或SASP的观点，她使用这个术语来强调，在某些情况下，衰老细胞会分泌有害分子，其行为就像流着毒液的紧张性僵尸。
科学家们想知道，为什么长期以来被认为是癌症预防者的细胞会积极促进它们似乎是为了阻止而进化出来的疾病？坎皮西借鉴了关于伤口愈合的研究和其他研究方向，以帮助解释它们是如何获得这种作用的。
一项研究表明，癌症和伤口愈合在某些方面出奇地相似。例如，肿瘤和部分愈合的伤口都混杂着纤维蛋白，这些纤维蛋白是在凝血蛋白前体从血管泄漏并聚合成基质以支持重建时形成的。哈佛医学院病理学家哈罗德·德沃拉克对这种相似性感到震惊，他在1986年推测，肿瘤利用并颠覆了身体的伤口愈合反应，以帮助其异常生长。他总结说，由于这种马基雅维利式的柔术，肿瘤在我们的身体中表现为“一系列永无止境的伤口，这些伤口不断启动愈合，但永远无法完全愈合”。
另一项研究表明，衰老细胞参与伤口愈合。当组织受损时，附近的一些细胞会通过衰老做出反应，之后它们会引发炎症阶段，从而启动愈合。该阶段涉及分泌称为细胞因子的化学信使，这些细胞因子会吸引免疫细胞并激活它们以对抗感染并清除死细胞和碎片。随后，健康细胞增殖以取代丢失的细胞，然后增殖阶段让位于重塑阶段，在此期间，衰老细胞分泌降解酶以分解作为初始支架铺设的纤维蛋白；这种破坏限制了疤痕的形成。
坎皮西将这些碎片拼凑在一起，推测除了利用细胞衰老来阻止受损细胞过度增殖外，进化还转向它来进行伤口修复，这需要为其剧目添加SASPiness。不幸的是，分泌模式使衰老细胞成为肿瘤的完美犯罪伙伴，肿瘤一心想为了自身生长而利用伤口愈合程序。同样令人遗憾的是，它们引发炎症的能力可能会使整个身体变成一个糟糕的邻居——低水平炎症被认为不仅会促进癌症的进展，还会促进动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、2型糖尿病和许多其他衰老疾病的进展。
毕竟是衰老因子
事实上，随着研究人员意识到衰老细胞的行为方式可能会促进癌症，他们也开始积累新的证据来证明其在衰老中的作用。特别是，他们发现衰老细胞在啮齿动物和人类的组织中以可疑的频率出现，这些组织的状况已经变得非常糟糕，并且在整个衰老身体中也是如此。例如，在2006年，研究人员表明，老年小鼠免疫功能的正常下降与不断产生各种免疫细胞的干细胞的衰老相关的年龄增长同时发生。
部分由于发现了将细胞识别为已衰老的特征，这些发现中的许多才得以实现。最有用的衰老标志物之一是由名为p16的基因编码的蛋白质水平升高
INK4a（简称p16）。p16活性于1993年由伦敦玛丽女王大学的戴维·比奇发现，后来发现它有助于在细胞感知到各种损伤时迫使细胞停止分裂。
北卡罗来纳大学教堂山分校医学院的诺曼·E·夏普利斯及其同事进行了一系列研究，将p16蛋白水平与衰老联系起来。例如，他们证明，啮齿动物和人类细胞中的水平会随着年龄的增长而升高，并且这种诱导衰老的升高与细胞增殖和修复受损组织的能力下降有关。2004年，该团队报告称，p16在几乎所有啮齿动物组织中都随着年龄的增长而显著增加，并且可以通过热量限制来减缓这种增长——热量限制是一种自20世纪30年代以来就已知的严格饮食，可以延长寿命并促进各种物种的健康衰老。在2004年发现五年后，夏普利斯实验室表明，随着年龄的增长，人类免疫系统的T细胞中p16水平急剧升高。有趣的是，吸烟者和身体不活跃的人的T细胞中p16水平较高，这表明这些行为可能会促进细胞衰老。夏普利斯兴致勃勃地告诉我，在他的实验室开发出一种易于使用的p16测试后，他发现自己的水平是他的研究生的两倍。他是一位看起来年轻的45岁人士。
除了将p16和细胞衰老与衰老特征联系起来外，夏普利斯及其同事还发表了一系列实验结果，支持细胞衰老有助于组织和有机体衰老的观点。2006年，他们报告说，患有p16基因失活的老年小鼠，因此，据推测，形成衰老细胞的趋势大大降低，在再生被毒素破坏的胰腺细胞的能力方面，它们类似于年轻小鼠；p16活性受到抑制的老年小鼠比正常同龄鼠更能够再生大脑某些部位的神经元；降低血液系统干细胞（产生免疫细胞和红细胞的干细胞）中的p16水平会延缓干细胞再生能力的通常与衰老相关的下降。
过去五年进行的其他研究表明，影响人们产生的p16蛋白量以及因此其细胞随着年龄增长而衰老的速度的基因差异，有助于确定他们患上许多与年龄相关的疾病的风险，其中包括动脉粥样硬化和阿尔茨海默病。夏普利斯说，这些“非常有趣”的发现激发了医学研究人员对p16的兴趣，并且它们是“了解在暗示细胞衰老是衰老相关衰退的罪魁祸首的研究中，真正发生了一些事情的关键”。
然而，去年的梅奥诊所研究提供了最直接的证据，证明干预细胞衰老可能是有益的，范·德森的研究小组利用p16作为此类细胞的ID标签的作用做到了这一点。该团队对其小鼠进行了基因改造，使其既具有导致各种组织中过早细胞衰老的染色体缺陷，又携带了一种基因，该基因使细胞易受特定药物的杀伤，如果它们的p16基因被激活；未衰老细胞（其p16基因未被激活）则不受影响。终生药物治疗消除了衰老细胞，并延缓了皮下脂肪的减少、肌肉的流失、白内障的发生以及在未经治疗的小鼠中过早发生的其他与衰老相关的退化。在生命后期开始的治疗减缓了与年龄相关的脂肪和肌肉流失。
尽管梅奥诊所的发现令人兴奋，但它们本身并不能证明在正常衰老过程中消除衰老细胞对人类有帮助或会延长寿命。例如，坎皮西警告说，该研究并未明确证明衰老细胞驱动正常衰老；该研究中的小鼠患有加速衰老。并非所有方面的加速衰老都涉及快速细胞衰老。事实上，消除衰老细胞并没有帮助避免啮齿动物的主要死因——早期发作的心脏和血管功能障碍——因此它们的寿命并没有得到显著延长。
简单步骤
然而，假设在某个时候，科学家发现减少人类的细胞衰老确实会延缓衰老，或者至少延缓皱纹和一些更严重的与年龄相关的疾病。那么，如何安全地干预衰老过程呢？
在人类身上复制梅奥诊所的研究需要在出生前编辑他们的基因组，因此这种选择在短期内（如果曾经有可能）都不可行。仅仅用药物阻断p16基因的活性可能会适得其反，从而增加不必要的细胞增殖和癌症的风险。然而，一些出人意料的简单选择可能会向我们敞开大门。
吸烟者和久坐不动的人往往具有较高的p16水平，这表明不吸烟和经常锻炼可能有助于预防促进细胞衰老的分子损伤。减肥可能是另一种方法。事实上，范·德森和他的梅奥诊所同事詹姆斯·柯克兰推测，脂肪细胞前体（称为前脂肪细胞）可能会在肥胖动物和人类中诱发类似于加速衰老的情况，因为这些细胞往往会大量衰老，并且根据坎皮西的理论，会促进全身的慢性、低水平炎症。
一些初步证据还暗示，一种名为雷帕霉素的药物可以抑制细胞衰老，而不会促进癌症。有趣的是，长期给小鼠喂食雷帕霉素已被证明可以延长它们的寿命。最近，坎皮西的实验室表明，某些抗炎药可以抑制衰老细胞的破坏性SASP模式。然而，夏普利斯说，就目前而言，对抗有害细胞衰老最谨慎的方法是：“不要吸烟，合理饮食，并进行锻炼。”
没有人知道减缓细胞衰老是否可以延缓正常衰老。然而，细胞衰老是组织和器官水平与年龄相关的退化的重要贡献者的理论，现在正以非凡的优雅姿态衰老。似乎越来越有可能的是，这种见解有一天将导致促进健康衰老的有效新方法。