从 1953 年 DNA 双螺旋结构的发现开始，分子生物学的故事比俄罗斯小说的情节还要丰富。生物学家已经鉴定出数万种分子，它们指导和塑造着人体细胞内有组织的混乱，并且他们已经利用这些发现开发出数千种药物和疗法。
几十年来，戏剧的明星来自两个阵营：DNA，即脱氧核糖核酸，它充当遗传信息的近乎永久的存储库；以及蛋白质，它们完成基因的工作。蛋白质的发现促成了合成胰岛素、干扰素和下一代抗癌药物等医学进步。基因疗法，使用修饰过的 DNA 片段，在血友病、遗传性失明和其他以前难以治愈的疾病方面取得了进展。
在这种医学进步的进程中，第三种生物分子被忽视了：RNA，即核糖核酸。像其更著名的姐妹 DNA 一样，RNA 包含遗传信息，但它的化学稳定性不如 DNA，并且经常被细胞质动荡环境中的酶降解。
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尽管科学家们长期以来都知道 RNA 几乎在每个细胞过程中都错综复杂地参与其中，但在大多数生物医学革命中，他们都将其置于 DNA 和蛋白质的阴影下，扮演着配角。在 20 世纪 50 年代和 1960 年代，生物学家们将 RNA 视为一种灰姑娘分子，运送信息、协调供应并大致保持细胞整洁。几十年来，这种观点一直存在。
但这已经是几位仙女教母（和教父）给 RNA 进行了惊艳的改造之前的事了。20 世纪后期的一系列发现揭示了新型 RNA，它们与卑微的管家截然不同。相反，这些 RNA 分子对 DNA 和蛋白质的行为施加了惊人的控制程度——靶向特定分子以增加或减少它们的活性。通过操纵这种 RNA，科学家们有可能开发出治疗癌症、传染病和各种慢性病的新疗法。
在过去的十年左右，研究人员竞相利用这种洞察力。发现的速度加快了，数十家初创公司成立以利用新的发现，现在一些有希望的疗法正在酝酿之中。
与此同时，早期涓涓细流般的金融兴趣已经发展成数十亿美元的洪流。在最近的风险投资中，Editas Medicine 在 2013 年底的启动中获得了 4300 万美元的风险投资；该公司正将其精力集中在最热门的新型 RNA 技术 CRISPR 上。一家稍老的公司 Alnylam Pharmaceuticals 成立于 2002 年，今年 1 月获得了 7 亿美元，用于开发（其中包括）其用于治疗破坏性血液疾病、肝脏疾病和免疫系统疾病的 RNA 药物管线。
Isis Pharmaceuticals 的肿瘤学和探索性发现副总裁 Robert MacLeod 说，资金“成波浪式涌入”，该公司自 1989 年成立以来已筹集了近 38 亿美元。其主要产品 Kynamro 于 2013 年获得美国食品和药物管理局批准，作为一种 RNA 药物，用于治疗患有罕见遗传疾病的人，这种疾病严重干扰了他们处理胆固醇的能力，使他们面临极高的心脏病发作和中风风险。
与任何快速扩张的领域一样，沿途也出现了一些颠簸和弯路，并非每项发现都可能经受住时间的考验。然而，医学研究人员几乎欣喜若狂——仿佛他们发现了一片新的大陆，可以探索潜在的突破。
配角
很容易理解为什么分子生物学家会将主角的角色分配给 DNA 或蛋白质，而不是 RNA。DNA 的主要亚基——腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶和鸟嘌呤，或 A、T、C 和 G——构成了地球上几乎所有生物生长的基本指令手册。DNA 提供的指令（或代码）最重要的过程之一是蛋白质的产生。
蛋白质，就其本身而言，赋予细胞三维结构，并使其能够执行许多工作；它们赋予皮肤年轻的弹性和心脏的终生力量。它们还响应环境线索而打开和关闭 DNA，决定细胞利用糖的程度，并调节神经元在大脑中相互传递信号的能力。当今绝大多数药物——从阿司匹林到左洛复——都是通过操纵蛋白质来发挥作用的，要么通过阻止其功能，要么通过改变其产生的量。
然而，仅仅因为大多数药物会影响蛋白质，并不意味着研究人员已经能够开发出作用于他们想要靶向的所有蛋白质的药物。最常见的药物疗法由小分子组成，这些小分子可以在被吞咽并通过胃的酸性内部后存活下来。一旦从消化系统吸收，它们必须像钥匙开锁一样，与靶蛋白上的活性位点相匹配。但是，有些蛋白质组是这种传统方法行不通的。这些蛋白质将其活性位点埋藏在狭窄的通道深处，或者它们甚至不包含活性位点，因为它们构成了细胞内部骨架的一部分，这使得它们“不可成药”，MacLeod 说。
这种障碍正是新型 RNA 药物旨在克服的——尽管它们如何做到这一点直到最近才变得明显。正如生物学家长期以来所知，RNA 充当有才华的中间人，将 DNA 的指令复制或转录成互补序列（例如，每个 G 匹配一个 C），然后将该代码翻译成三维蛋白质。所谓的信使 RNA (mRNA) 在细胞核中产生，然后移动到细胞质，在那里，称为核糖体的结构和转移 RNA (tRNA) 协同工作，读取信息并将氨基酸（含氮化合物）连接成长链，从而形成蛋白质。但 RNA 可以做更多的事情。
明星诞生
RNA 突破性表现的基础在 1993 年奠定，当时人们发现了第一个 microRNA。这些异常短的 RNA 片段附着在 mRNA 链上，阻止核糖体在组装蛋白质方面取得任何进展[参见前页的方框]。细胞显然使用 microRNA 来协调许多蛋白质的生产计划——尤其是在生物体发育的早期。五年后，研究人员取得了另一项突破，他们证明不同的短 RNA 分子通过切断 mRNA 有效地沉默了基因翻译成蛋白质的过程。这项里程碑式的发现后来在 2006 年获得了诺贝尔奖。
至此，似乎每个人——而不仅仅是 RNA 专家——都对利用这种曾经被忽视的分子来影响蛋白质的形成方式感兴趣。短 RNA 分子对 mRNA 的破坏被称为 RNAi，即 RNA 干扰，后者分子被赋予 siRNA 等名称，即小干扰 RNA。与此同时，许多科学家意识到，他们或许可以通过将作用进一步上游移动到蛋白质制造过程的 RNA 水平来处理不可成药的蛋白质类别。
迄今为止，通过美国政府的临床试验数据库，已注册了 200 多项针对 microRNA 或 siRNA 的实验研究，用于诊断或治疗从自闭症到皮肤癌等各种疾病。其中最有希望的是埃博拉病毒的治疗方法，埃博拉病毒是一种极其致命的病原体，恐怖主义专家担心它可能被制成生物武器，以及丙型肝炎，丙型肝炎已在全球约 1.5 亿人中引发长期感染，并且是肝癌的主要原因[参见左侧方框和下一页的方框]。
下一步是什么？
虽然包含 microRNA 或 siRNA 的药物在进入临床竞赛中走得最远，但另一代有抱负的明星正在后台等待。这些潜在的药物将在更上游的位置发挥作用，即 DNA 分子本身。其中一种方法基于许多单细胞生物 DNA 中发现的 CRISPR 序列，并在《科学》杂志上被热情地描述为“CRISPR 热潮”。另一种方法依赖于称为长非编码 RNA 或 lncRNA 的分子的存在，但对其效用仍存在一些怀疑。
CRISPR 代表 clustered regularly interspaced short palindromic repeats（成簇的规律间隔的短回文重复序列），它们是在细菌和古细菌（类似细菌的生物体）中发现的奇怪的重复 DNA 片段。这些古怪的序列反过来又与称为 CRISPR 相关或 Cas 蛋白的蛋白质相互作用。CRISPR 和各种 Cas 蛋白共同构成了一种微生物防御系统，可以对抗病毒。
这些蛋白质有一项工作——将 DNA 切成两半。它们在 RNA 互补链的引导下靶向特定的病毒 DNA 片段。RNA 来自哪里？在微观版本的柔道中，细胞从入侵病毒中获取 RNA，将其变成双重间谍，引导 Cas 蛋白到达它们需要切割的确切位置。
尽管 CRISPR 元素最早在 1987 年在细菌中被观察到，但科学家直到 2012 年才开始将该系统应用于各种动物组织，包括人体组织。通过创建自己的 RNA 指导链，研究人员可以将 Cas 蛋白引导到细胞核中非常精确的位置切割 DNA 分子。从本质上讲，他们已将细菌防御机制变成了一种精确的基因编辑工具。
这种精确定位的技术有可能彻底改变基因疗法——可能很快就会实现。
目前，临床研究人员只能以分散的方式将纠正性 DNA 注射到患有缺陷基因的患者体内，希望至少有一些遗传物质能够在正确的位置开始工作。完全开发的 CRISPR/Cas 技术可以通过允许研究人员精确选择应该在何处修改患者的 DNA 来改变这种情况。“我们将在明年看到相当多的使用 CRISPR 的基因疗法试验，”哈佛医学院遗传学教授、Editas 的联合创始人兼《大众科学》的科学顾问 George M. Church 说。“它基本上开箱即用，”他补充道。“你可以用最少的改动将其从细菌中取出。几乎你想要制作的每个 RNA 指导都会到一个有效的位置。它速度快，而且是永久性的。”
Church 预计 Editas 将在首先完成动物研究后迅速进入临床试验。最近推出的其他以 CRISPR 为中心的公司包括 Caribou Biosciences 和 Egenesis。
最后，最新 RNA 发现中最具争议性的是 lncRNA。这些异常长的 RNA 片段于 2002 年首次被描述，起源于细胞核，乍一看，它们似乎可能是 mRNA，只是它们缺少启动翻译过程所需的某些字母序列。
细胞可能想要所有这些额外的 RNA 分子做什么？其中一些无疑是现在已损坏且不再具有功能的早期基因版本的转录结果。（遗传革命最令人惊讶的发现之一是，几乎所有在细胞核中发现的 DNA 都会被转录，而不仅仅是编码蛋白质的部分。）其他一些可能是很久以前某些病毒攻击的回声，这些病毒可以将其遗传物质整合到细胞的 DNA 中，使其能够代代相传。
然而，如果某些 lncRNA 代表了以前未曾怀疑过的调节基因表达的方式——一种不需要 DNA 中潜在的危险突变，也不依赖蛋白质来发挥主角作用的方式呢？哈佛大学的 RNA 研究员 John Rinn 说，将 DNA 想象成折纸一样折叠起来。使用两张相同的纸，您可以制作飞机或仙鹤，而 lncRNA 会以某种方式推动 DNA，以确保步骤以正确的顺序发生。正如折纸折叠中的错误可能会使纸鹤失去翅膀一样，例如，过多的非编码 RNA 可能会引发肿瘤的生长，而无需在细胞基因中发生任何单一突变。
正在研究的另一种可能性是，lncRNA 分子可能会附着在 DNA 分子的不同部分，从而改变后者的三维形状，从而使其暴露于或隐藏起来，免受进一步的活动。
已经提出了整个系列的其它非编码 RNA，并且它们正处于被证实为重要的遗传调节因子或被驳回为遗传幽灵的各个阶段。研究非编码 RNA 的困难之一恰恰在于它们不会产生蛋白质——这使得更难证明它们正在做一些重要的事情。“我认为这还处于早期阶段，”非编码 RNA 研究的领导者、澳大利亚 Garvan 医学研究所所长 John Mattick 说。“这里正在出现一个全新的世界。”
与此同时，考虑到正在设计和测试的各种 RNA 化合物，这引发了该分子最吸引人的特征——它的简单性。与蛋白质不同，药物开发人员通常必须在创建有效药物之前对其三维结构进行表征，RNA 基本上由二维序列组成（暂且不考虑 RNA 分子可以折叠成的一些形状）。Isis 的 MacLeod 说：“它将三维问题简化为二维线性问题，在三维问题中，小分子必须完美地契合蛋白质，就像钥匙与锁一样。” 感谢人类基因组计划，研究人员已经知道基因组中最重要的序列。他们所需要做的就是合成互补的 RNA 链，他们就为他们的努力创造了靶心。
当然，弄清楚如何将理论付诸实践仍然是一场斗争。但至少目前，神奇的玻璃拖鞋似乎很合脚。