在20世纪60年代后期，一个研究小组开始向危地马拉农村有幼儿的家庭分发营养补充剂。他们正在检验这样一种假设，即在生命最初几年提供足够的蛋白质将减少发育迟缓的发生率。
确实如此。接受补充剂的儿童比对照组的儿童高出一到两厘米。但好处不止于此。接受额外营养的儿童在青少年时期在阅读和知识测试中得分更高，当研究人员在2000年代初返回时，在生命最初三年接受补充剂的妇女完成了更多年的学业，而男性则收入更高。
“如果没有这些后续研究，这项研究很可能在很大程度上被遗忘，”埃默里大学母婴营养专家雷纳尔多·马托雷尔说，他领导了后续研究。他指出，相反，这些发现让世界银行等金融机构开始将早期营养干预视为对人类健康的长期投资。
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自危地马拉的研究以来，世界各地的研究——在巴西、秘鲁、牙买加、菲律宾、肯尼亚和津巴布韦——都将幼儿发育不良或迟缓与较低的认知测试分数和较差的学校成绩联系起来。
一幅图景慢慢浮现出来，即生命早期身材矮小是不利条件的征兆——例如饮食不良和经常性的腹泻疾病——并且是智力缺陷和死亡率的预测指标。但并非所有影响全球估计1.6亿儿童的发育迟缓都与这些不良结果有关。现在，研究人员正试图解开生长发育与神经发育之间的联系。仅仅是营养不良是罪魁祸首吗？情感忽视、传染病或其他挑战呢？
沙赫里亚·哈菲兹·卡孔一直站在这些问题的前沿，试图在孟加拉国达卡的贫民窟中回答这些问题，那里的儿童中约有40%在两岁时就出现发育迟缓。作为达卡国际腹泻病研究中心的一名医疗官员，她正在领导首次对发育迟缓儿童进行脑成像研究。“在孟加拉国进行脑成像研究是一个非常新的想法，”卡孔说。
这项研究在其他方面也具有创新性。它由比尔及梅琳达·盖茨基金会资助，是首批研究发展中国家的婴幼儿大脑如何应对逆境的研究之一。它有望提供关于儿童早期发育和认知能力的重要基线信息。
卡孔和她的同事对两到三个月大的婴儿进行了核磁共振扫描，发现发育迟缓的儿童的大脑区域比其他儿童的小。他们还在使用其他测试，例如脑电图。
“脑成像可能真的很有帮助”，杨百翰大学的健康科学家本杰明·克鲁克斯顿说，他曾在秘鲁和其他低收入国家领导研究，报告了发育不良与认知障碍之间的联系。
发育迟缓的长期阴影
2006年，世界卫生组织 (WHO) 报告了一项广泛的研究，测量了巴西、加纳、印度、挪威、阿曼和美国出生到五岁儿童的身高和体重。结果表明，全世界健康、营养充足的儿童都遵循非常相似的生长轨迹，并为非典型生长建立了基准。世界卫生组织认定，发育迟缓的定义是低于特定年龄段身高中位数两个标准差。这种差异似乎很细微。在六个月大时，如果一个女孩的身长为61厘米，即使比中位数矮不到5厘米，也会被认为发育迟缓。
这些基准有助于提高人们对发育迟缓的认识。在许多国家，超过30%的五岁以下儿童符合这一定义；在孟加拉国、印度、危地马拉和尼日利亚，超过40%的儿童符合这一定义。2012年，关于发育迟缓影响的日益增长的共识促使世界卫生组织承诺到2025年将五岁以下发育迟缓儿童的数量减少40%。
即使官员们开始采取行动，研究人员也意识到，在识别与发育迟缓相关的问题的协议中存在严重差距。许多脑发育研究依赖于对非常年幼的儿童不适用的记忆力、语言能力和其他认知功能的测试。“婴儿没有太多的行为能力，”明尼苏达大学的儿科医生和儿童心理学家迈克尔·乔治夫说。如果父母和医生必须等到孩子上学后才注意到任何差异，那么干预可能为时已晚。
这就是卡孔的工作的意义所在。身高1.63米的她，以西方标准来看并不算高，但在她工作的达卡小型公寓楼改造成的诊所里，她比大多数女同事都高。最近的一个早晨，她和一位半夜给她打电话的母亲在一起：这位妇女的儿子发烧了。在检查男孩之前，卡孔像往常一样询问了他的母亲家里的情况以及他在学校的表现。许多父母称卡孔为apa——孟加拉语中“姐姐”的意思。
大约五年前，盖茨基金会对追踪生活在逆境中的幼儿，特别是发育迟缓和营养不良的幼儿的脑发育产生了兴趣。该基金会一直在卡孔的诊所研究儿童对疫苗的反应。发育迟缓的高发率，加上该团队与参与者的牢固关系，促成了这笔交易。
为了启动这项研究，该基金会将达卡团队与波士顿儿童医院和哈佛医学院的儿科神经科学家查尔斯·纳尔逊联系起来。他拥有脑成像方面的专业知识——以及儿童早期逆境方面的专业知识。2000年，他开始了一项研究，追踪在罗马尼亚恶劣的孤儿院长大的儿童的脑发育。尽管孩子们有食物和住所，但几乎没有刺激、社交接触或情感支持。许多孩子都经历了长期的认知问题。
纳尔逊的研究表明，孤儿的大脑带有被忽视的痕迹。核磁共振成像显示，到八岁时，与亲生家庭抚养长大的孩子相比，他们与注意力和语言相关的灰质和白质区域更小。一些在幼儿时期从孤儿院搬到寄养家庭的孩子避免了一些缺陷。
达卡研究中的儿童有着完全不同的成长环境。他们周围环绕着各种景象、声音和大家庭，他们通常都住在拥挤的住所里。纳尔逊说，这与“孩子们躺在婴儿床里，整天盯着白色天花板”的情况截然相反。
但孟加拉国的儿童确实面临着营养和卫生条件不足的问题。研究人员尚未探索这些条件对大脑发育的影响。有一些针对在贫困中长大的儿童的脑成像研究——贫困可能是不良营养的替代指标。但这些研究主要集中在高收入地区，如美国、欧洲和澳大利亚。纳尔逊指出，无论那里的孩子多么贫穷，大多数人都有一些营养丰富的食物、干净的水和管道系统。达卡贫民窟的孩子们生活和玩耍在露天污水沟周围。“世界上像达卡孩子们这样的孩子还有很多，”他说。“我们对他们的大脑一无所知。”
逆境的印记
到2015年初，纳尔逊的团队和孟加拉国研究人员已将简陋的达卡诊所改造成一个最先进的实验室。对于他们的脑电图设备，他们不得不找到一间墙壁中没有电线且没有空调设备的房间，这两者都可能干扰设备检测大脑活动的能力。
研究人员还设置了一个用于功能性近红外光谱 (fNIRS) 的房间，孩子们在其中佩戴一个传感器头带，用于测量大脑中的血流。该技术提供的大脑活动信息类似于功能性核磁共振成像的信息，但不需要大型机器，而且孩子们不必保持静止不动。自1990年代后期以来，fNIRS 已在婴儿中使用，现在在低收入环境中越来越受欢迎。
研究人员还在诊所附近的一家医院进行核磁共振扫描。到目前为止，他们已经扫描了12名年龄在两到三个月且发育迟缓的婴儿。与罗马尼亚孤儿和在发达国家贫困中长大的儿童类似，这些儿童的灰质体积小于20名未发育迟缓的婴儿。纳尔逊说，在如此小的年龄就看到这些差异“非常糟糕”。很难说哪些区域在如此年幼的儿童中受到影响，但灰质较少与六个月大时语言和视觉记忆测试得分较差有关。
达卡研究中约有130名儿童在36个月大时接受了 fNIRS 测试，研究人员在发育迟缓和其他逆境儿童中看到了独特的大脑活动模式。孩子们的身材越矮，他们对卡车等非社会刺激的图像和声音的大脑活动就越多。身材较高的孩子对女性面孔等社会刺激的反应更多。纳尔逊观察到，这可能表明大脑区域专门用于某些任务的过程延迟了。
脑电图检测到发育迟缓儿童的更强烈的电活动，以及反映问题解决和大脑区域之间交流的一系列脑电波。这对研究人员来说是一个惊喜，因为对孤儿和贫困儿童的研究通常发现活动受到抑制。这种差异可能与达卡年轻人面临的不同类型的逆境有关，包括食物无保障、感染以及母亲抑郁症发病率高等。
纳尔逊的团队正试图解析出哪些形式的逆境似乎对达卡儿童大脑活动的差异负有最大责任。脑电图测试中增强的电信号与血液中炎症标志物的增加密切相关，这可能反映了更多地暴露于肠道病原体。
如果这种相关性在更多儿童接受测试后仍然成立，那么它可能指向改善卫生条件和减少胃肠道感染的重要性。或者，产妇抑郁症可能与大脑发育密切相关，在这种情况下，帮助母亲可能与确保婴儿获得良好营养同样重要。“我们还不知道答案，”纳尔逊说。
在36个月大时接受测试的参与者现在大约五岁了，该团队正准备进行一些后续测量。纳尔逊说，这些结果将让人了解儿童是否继续沿着相同的脑发育轨迹发展。研究人员还将对五岁的孩子进行智商和入学准备评估，以衡量早期测量是否能预测学校表现。
更好的基线
此类研究的挑战之一是研究人员仍在努力弄清楚正常的大脑发育是什么样的。在达卡研究开始前几年，一个英国和冈比亚研究小组准备在生命最初两年对冈比亚农村地区的儿童进行脑电图和 fNIRS 测试。他们也获得了盖茨基金会的资助。
与达卡研究类似，研究人员正在研究大脑发育如何与一系列指标相关，包括营养和亲子互动。但与此同时，他们正试图定义儿童大脑功能的标准轨迹。
俄勒冈健康与科学大学的儿科神经科学家、基金会顾问丹尼尔·马克斯说，盖茨基金会和美国国立卫生研究院正在大力推动确定正常大脑发育的图景。“这只是反映了问题的紧迫性，”他说。
盖茨基金会发现与转化科学副主任杰夫·默里说，达卡研究的希望之一，也是资助它的动机，是它将揭示婴儿大脑中独特的模式，这些模式可以预测以后的不良结果，并可用于观察干预措施是否有效。
马托雷尔说，任何此类干预措施可能都必须包括营养。他和他的同事正在对危地马拉村民进行另一项后续研究，以了解在七岁之前获得蛋白质补充剂的人在40年后是否患心脏病和糖尿病的几率较低。但马托雷尔断言，仅靠营养不太可能足够——无论是预防发育迟缓还是促进正常的认知发育。到目前为止，最成功的营养干预措施已帮助克服了约三分之一的典型身高缺陷。而且，此类计划可能非常昂贵；例如，在危地马拉的研究中，研究人员运营了专门的中心来提供补充剂。
尽管如此，研究人员仍在努力改进干预措施。孟加拉国疫苗研究小组的一个小组计划在孕妇身上测试补充剂，以期提高婴儿的出生体重，并在生命最初两年保持他们的生长发育步入正轨。孟加拉国腹泻病研究中心营养和临床服务高级主任塔赫米德·艾哈迈德正计划对12至18个月大的孟加拉国儿童进行香蕉和鹰嘴豆等食物的试验，以尝试促进肠道良好细菌的生长。健康的细菌群落可以使肠道不易受到干扰营养吸收和加剧体内炎症的感染。
最终，重要的不是儿童是否发育迟缓，甚至不是他们的大脑看起来如何。重要的是他们长大后的生活是什么样的。达卡等研究力求帮助尽早而不是更晚地确定干预措施是否有效。“如果你必须等到孩子们25岁才能看到他们是否就业，”默里说，“那么你可能需要25年才能完成每项研究。”
本文经许可转载，并于首次发表于2017年7月12日。