在2001年9月11日，世界贸易中心的双子塔在恐怖和烟雾中倒塌后，曼哈顿西奈山伊坎医学院的临床医生主动为在该地区接触过毒素的任何人进行检查。前来评估的人员中，有187名孕妇。许多人处于震惊之中，一位同事问我是否可以帮助诊断和监测她们。她们有患上创伤后应激障碍（PTSD）的风险——在之后的几年里，可能会经历闪回、噩梦、情感麻木或其他精神症状。那么，胎儿是否也有风险呢？
我的创伤研究团队迅速培训了卫生专业人员，以评估和（如果需要）治疗这些妇女。我们在她们的整个怀孕期间及之后对她们进行了监测。当婴儿出生时，他们比通常的婴儿要小——这是世界贸易中心袭击事件的创伤影响到子宫的第一个迹象。九个月后，当38名妇女及其婴儿前来进行健康检查时，我们对他们进行了检查。心理评估显示，许多母亲都患上了PTSD。而那些患有PTSD的母亲，其与压力相关的激素皮质醇水平异常偏低，研究人员开始将这一特征与该疾病联系起来。
令人惊讶和不安的是，患有PTSD的妇女的九个月大婴儿的唾液也显示出低皮质醇水平。对于在灾难发生当天处于妊娠晚期的母亲所生的婴儿，这种影响最为显著。就在一年前，我领导的一个团队报告了犹太幸存者成年子女的皮质醇水平偏低，但我们当时认为这与他们由长期遭受严重创伤的情感后果的父母抚养长大有关。现在看来，创伤甚至可以在后代出生之前就在他们身上留下痕迹。
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自那以来的几十年里，我的研究小组和其他人的研究已经证实，不良经历可能会通过多种途径影响下一代。最明显的途径是通过父母的行为，但在妊娠期间的影响，甚至卵子和精子的变化也可能发挥作用。所有这些渠道似乎都与表观遗传学有关：基因功能方式的改变。表观遗传学有可能解释为什么创伤的影响在直接威胁消失后仍能持续很久，它也与创伤传递给后代的各种途径有关。
这些发现的含义可能看起来很可怕，暗示父母的创伤使后代更容易患上精神健康疾病。但也有一些证据表明，表观遗传反应可能是一种适应，可能有助于受创伤父母的孩子应对类似的逆境。或者，两种结果都有可能吗？
余波
我第一次接触到创伤的代际传递是在 20 世纪 90 年代，那时我的团队刚刚记录了我在克利夫兰的童年社区中，犹太幸存者的 PTSD 发生率很高。这是同类研究中的第一个，它获得了广泛的宣传；几周之内，我发现自己领导了在西奈山新成立的大屠杀研究中心，该中心主要由专业志愿者组成。电话响个不停。但来电者并非都是大屠杀幸存者；大多数是大屠杀幸存者的成年子女。一位特别执着的来电者——我称他为约瑟夫——坚持要我研究像他这样的人。“我是大屠杀的受害者，”他声称。
当约瑟夫前来接受采访时，他看起来不像任何事情的受害者。他是一位英俊富有的投资银行家，身穿阿玛尼西装，仿佛从杂志上走出来一般。但约瑟夫每天都生活在一种模糊的感觉中，觉得可怕的事情即将发生，他可能需要逃跑或为自己的生命而战。自从 20 多岁出头以来，他一直在为最坏的情况做准备，手头备着现金和珠宝，并精通拳击和武术。最近，他饱受惊恐发作和迫害噩梦的折磨，这可能是由波斯尼亚种族清洗的报道引发的。
约瑟夫的父母在奥斯威辛集中营幸存几年后，在一个流离失所者营地相遇，然后身无分文地来到美国。他的父亲每天工作 14 个小时，很少说话，从不提及战争。但几乎每天晚上，他都会从噩梦中惊叫起来，惊醒家人。他的母亲没完没了地谈论战争，讲述亲戚在她眼前被谋杀的生动睡前故事。她决心让她的儿子成功，而他决定保持单身且不生育子女，这让她勃然大怒。“我从奥斯威辛活下来，不是为了让我的孩子结束家族血脉，”她会说。“你对我，对历史都有义务。”
我们最终与许多像约瑟夫这样的人交谈：大屠杀幸存者的成年子女，他们患有焦虑、悲伤、内疚、功能失调的关系以及与大屠杀相关的意象入侵。约瑟夫是对的——我需要研究像他这样的人。由于那些给我们打电话的人（在研究术语中）是自我选择的，我们决定评估我们刚刚在克利夫兰研究过的大屠杀幸存者的后代。结果很清楚。幸存者的成年子女比其他人更容易患上情绪和焦虑症，以及 PTSD。此外，许多大屠杀后代的皮质醇水平也很低——这是我们在患有 PTSD 的父母身上观察到的现象。
战斗、逃跑——或僵住
这一切意味着什么？自那以来的几十年里，解开创伤、皮质醇和 PTSD 的复杂关系一直是我和许多其他研究人员关注的焦点。在 20 世纪 20 年代确定的经典战斗或逃跑反应中，威胁性的遭遇会触发压力激素（如肾上腺素和皮质醇）的释放。这些激素会引发一系列变化，例如加快脉搏和敏锐感官，使受威胁的人或动物能够专注于并对迫在眉睫的危险做出反应。人们认为，这些急性效应会在危险消退后消失。
然而，在 1980 年，精神病学家和其他越南战争退伍军人的倡导者赢得了一场旷日持久的斗争，将创伤后应激障碍纳入了第三版《精神疾病诊断与统计手册》（DSM-III）。这是首次官方承认创伤可能产生持久的影响。但这种诊断存在争议。许多心理学家认为，将其纳入 DSM-III 是政治而非科学驱动的——部分原因是，对于威胁如何在消除后继续影响身体，没有科学的解释。
更复杂的是，对越南退伍军人的研究产生了令人困惑的结果。在 20 世纪 80 年代中期，神经科学家约翰·梅森、厄尔·吉勒和托马斯·科斯滕（当时都在耶鲁大学）报告说，患有 PTSD 的退伍军人比患有其他精神疾病的患者的肾上腺素水平高，但皮质醇水平低。由于压力通常会导致包括皮质醇在内的压力激素升高，因此许多研究人员，包括我自己，都对这些观察结果持怀疑态度。一年后，当我作为博士后研究员加入耶鲁大学实验室时，我使用其他测量皮质醇的方法研究了另一组退伍军人。令我惊讶的是，我重复了这一发现。
我仍然无法相信低皮质醇水平与创伤有关。我确信大屠杀和越南战争一样可怕，而且我在一个充满大屠杀幸存者的社区长大，作为一名犹太教士的女儿，他们中的许多人是我的朋友的父母，我并没有注意到他们有任何异常之处。我确信他们既没有 PTSD 也没有低皮质醇，我告诉我的导师吉勒。“这是一个可检验的假设，”他回答说。“你为什么不研究一下，而不是猜测呢？”
因此，我的五人团队带着一台离心机和其他设备，在克利夫兰登陆。我们住在我父母家，白天挨家挨户采访人们，晚上回来检测血液和尿液样本。当结果出来时，结果很清楚：一半的大屠杀幸存者患有 PTSD，而患有 PTSD 的人皮质醇水平偏低。毫无疑问——即使创伤经历发生在很久以前，PTSD 也与低皮质醇水平密切相关。
但是为什么呢？哪个是先出现的？一个重要的线索来自达特茅斯盖塞尔医学院已故的艾伦·蒙克和其他研究人员在 1984 年发表的一篇综述。他们指出，在压力激素中，皮质醇发挥着特殊的调节作用。高水平的压力激素如果持续很长时间，会对身体造成多方面的损害，削弱免疫系统，增加对高血压等问题的易感性。但在急性创伤的情况下，皮质醇也可能具有矛盾的保护作用。它可以关闭压力激素（包括它自身）的释放，从而减少对器官和大脑的潜在损害。这种创伤诱导的反馈回路可能会将皮质醇“恒温器”重置到较低水平。
我捡起了另一块拼图碎片，并将它放好。在 20 世纪 90 年代初期，我们已经证明，如果越南退伍军人在童年时期遭受过虐待，他们更有可能患上 PTSD。一种将童年时期严重的逆境——“僵住”时期，因为儿童通常无法战斗或逃跑——与低皮质醇水平和未来患 PTSD 的可能性联系起来的轮廓正在慢慢浮现。我们研究了因强奸或车祸而被送入急诊室的人，发现那些皮质醇水平较低的人在遭受袭击或事故后更有可能患上 PTSD。
低皮质醇水平是否可能在将他们送入急诊室的事件发生之前就已存在？我想知道。我们推断，如果一个皮质醇水平较低的人遭受了创伤性经历，他们体内的皮质醇水平可能太低，无法抑制压力反应。然后，肾上腺素水平可能会急剧上升，将新创伤的记忆铭刻在大脑中——之后可能会以闪回或噩梦的形式浮出水面。也许低皮质醇水平标志着容易患上 PTSD。
对大屠杀后代的研究支持了这一推测。患有 PTSD 的大屠杀幸存者的子女即使自己没有 PTSD，也往往皮质醇水平偏低。正如我们所怀疑的那样，低皮质醇水平似乎与 PTSD 的易感性有关。
反馈回路
但是，什么机制将创伤暴露与低皮质醇水平和未来的 PTSD 联系起来？我们开始了一系列研究来回答这个问题。重要的是，我们发现患有 PTSD 的越南退伍军人的糖皮质激素受体数量更多。这些是皮质醇与之结合以发挥其各种影响的蛋白质。这表明对皮质醇的敏感性更高：激素浓度的少量增加将引发不成比例的生理反应。但是，直到我们更仔细地研究皮质醇功能的分子基础（部分是通过检查表观遗传学）时，我们才理解了创伤暴露如何可能重置皮质醇反馈回路。
在 20 世纪 90 年代，科学家们意识到，我们基因的输出对未直接写入我们遗传密码的因素很敏感。基因为蛋白质的产生提供模板。但是，就像使用相同成分烘烤的蛋糕可能会因烤箱温度的变化而产生不同的效果一样，有多少蛋白质被产生或“表达”取决于环境。这一发现催生了表观遗传学，即研究影响基因表达及其方式的学科。事实证明，它对于理解 PTSD 的神经生物学和创伤的代际影响至关重要。
表观遗传学家探索开启和关闭基因表达的开关。一种这样的机制称为甲基化，涉及甲基——一种甲烷分子，它缺少四个氢原子中的一个，留下一个化学键可以自由地连接到另一个原子或分子。甲基化是一个过程，通过该过程，在特定酶的存在下，甲基附着到 DNA 链或 DNA 和蛋白质复合物（称为染色质）的关键位点。通过像高速公路上的路障一样占据这些位点，甲基可以改变转录，转录是基因表达的基本步骤，其中 RNA 片段是从 DNA 模板制成的。甲基化增加通常会阻碍 RNA 转录，而甲基化减少会增强转录。这些变化是持久的，因为它们在正常的细胞分裂中存活下来，并且需要特定的酶才能去除。
2015 年，我们的研究小组成为首批查明患有 PTSD 的退伍军人压力相关基因的表观遗传变化的研究小组之一。这些改变部分解释了为什么创伤的影响如此持久，持续数十年。具体来说，我们观察到NR3C1重要区域的甲基化减少，NR3C1 是编码糖皮质激素受体的基因，这可能增加了这些受体的敏感性。
这种表观遗传修饰为创伤如何可能重置皮质醇水平提供了一种潜在的解释。身体通过复杂的反馈机制调节压力反应。皮质醇水平的升高将促使身体产生更少的激素，这可能会增加糖皮质激素受体的数量和反应性。考虑到伴随持续创伤反应发生的表观遗传和其他变化，反馈回路可能会被重新校准。在已经遭受创伤的人中，他们的压力系统可能会变得敏感，他们的皮质醇水平可能会降低——从而增加他们对进一步创伤的肾上腺素反应，并导致 PTSD。
表观遗传的继承
创伤幸存者中的某些表观遗传变化是否也可能在创伤幸存者的子女中发现？早在 2002 年，在 9/11 婴儿身上发现的低皮质醇水平就告诉我们，我们一直在错误地思考一些事情。我们一直认为创伤是行为传递的：约瑟夫的问题似乎是由于他童年家庭中充满压力和悲伤的气氛造成的。但现在看来，子宫环境也发挥了作用。受创伤父母的性别也是如此。
在我们早期对大屠杀后代的研究中，我们只选择了父母双方都是大屠杀幸存者的人。我们重新进行了研究，以弄清楚父母的性别是否重要——结果证明确实如此。那些母亲（或父母双方）患有 PTSD 的人往往表现出较低的皮质醇水平，并显示出更敏感的糖皮质激素受体的证据。相比之下，那些父亲患有 PTSD 但母亲没有患有 PTSD 的人则表现出相反的效果。
仔细观察后，我们再次发现，在母亲或父母双方都患有 PTSD 的大屠杀后代的糖皮质激素受体基因NR3C1中，甲基化程度较低。这些变化反映了我们在母亲幸存者自身身上观察到的情况。但在只有父亲患有 PTSD 的后代中，我们观察到更多的甲基化——相反的效果。这些发现引发了一种可能性，即母亲和父亲的 PTSD 可能会导致儿童糖皮质激素受体发生不同的表观遗传变化。
在 2016 年开始的第二系列研究中，我们检查了另一个基因FKBP5内的甲基化，该基因编码一种参与调节糖皮质激素受体结合皮质醇能力的蛋白质。研究结果显示，大屠杀父母及其子女的FKBP5基因中存在相关的甲基化模式。但由于该研究的参与者人数较少——此时很难找到许多可以与其后代一起参与研究的在世大屠杀幸存者——我们无法检查父母的 PTSD 状况等因素如何可能导致FKBP5甲基化。
然而，我们能够在更大样本量的大屠杀后代中复制和扩展这项工作。2020 年，我们报告说，在童年时期母亲（而非父亲）遭受大屠杀的成年子女中，FKBP5甲基化水平较低。这种影响与母亲是否患有 PTSD 无关。这表明，创伤可能在母亲的孩子出生前几十年就影响了母亲的卵子，而她自己当时还是个孩子。
考虑到研究几代人的明显困难，科学家们经常求助于动物研究来探索表观遗传传递。2014 年，布赖恩·迪亚斯和克里·雷斯勒（当时都在埃默里大学医学院）报告了一条通过精子传递的代际表观遗传途径。他们给一只雄性小鼠轻微的电击，同时让它闻到樱花香味，从而刺激了对这种气味的恐惧反应。这种反应伴随着其大脑和精子的表观遗传变化。有趣的是，受惊小鼠的雄性后代表现出对樱花类似的恐惧——以及他们大脑和精子的表观遗传变化——而没有接触过电击。这些影响传递了两代。换句话说，祖父小鼠学到的教训，即樱花香味意味着危险，被传递给了它的儿子和孙子。
在我与同事于 2020 年发表的一项研究中，我们尝试了全基因组基因表达，这是一种可以识别整个基因组中蛋白质表达与特定状况之间联系的工具。通过这种方法，我们再次观察到与母亲和父亲的创伤暴露和 PTSD 相关的不同基因表达模式。
在子宫内
除了改变封装我们遗传基因的卵子和精子（有时在受孕前几十年），创伤似乎也会影响子宫环境。对二战期间荷兰饥荒（纳粹封锁荷兰食物供应的六个月期间，导致 widespread starvation）期间怀孕妇女的后代进行的细致研究，为了解子宫内效应提供了早期迹象。研究人员发现，极端压力和营养匮乏（如代谢缺陷和心血管疾病易感性）的综合影响取决于暴露的孕期。
9/11 婴儿也受到了子宫内的影响，其中妊娠晚期的婴儿皮质醇水平明显偏低。这种情况对他们未来的发育意味着什么，我很遗憾从未发现。在健康检查时，患有 PTSD（和低皮质醇水平）的母亲更有可能报告说，她们的九个月大的孩子异常焦虑，并且害怕陌生人。但我们没有获得资助来追踪这些婴儿到成年。
子宫环境如何可能在后代身上留下创伤痕迹？我们对大屠杀幸存者及其成年子女的研究提供了一些线索。故事再次变得复杂，它涉及一种名为 11-β-羟类固醇脱氢酶 2 型 (11β-HSD2) 的酶。大屠杀幸存者的这种酶水平低于未经历过大屠杀的人——而且这种影响在二战期间年龄最小的人身上尤其明显。该酶通常集中在肝脏、肾脏和大脑中。然而，在食物匮乏的条件下，身体可以降低 11β-HSD2 水平，以增加代谢燃料，从而促进生存。在成年人中，当不再有饥饿时，酶水平将恢复到原来的水平，但在儿童中，酶水平可能保持较低水平。我们的研究结果表明，当大屠杀幸存者长期遭受营养不良时，11β-HSD2 水平可能在童年时期发生改变；这种改变一直持续到老年。
然而，在大屠杀幸存者妇女的子女中，我们看到了完全相反的情况：11β-HSD2 水平高于犹太对照组。结果可能看起来矛盾，但其中蕴含着逻辑。在怀孕期间，11β-HSD2 也在胎盘中发挥作用，保护胎儿免受循环母体皮质醇的暴露，这种皮质醇可能对发育中的大脑有毒。该酶在妊娠晚期尤其活跃，它将母体皮质醇转化为非活性形式，在胎盘中形成一种化学屏障，保护胎儿免受激素的有害影响。因此，大屠杀幸存者后代中这种酶的高水平可能反映了一种适应，一种努力保护胎儿免受母亲体内降低的 11β-HSD2 水平影响的努力。
所有这些都意味着，后代并不总是被动地接受父母的伤疤。正如父母能够通过生物适应来幸存创伤一样，后代有时也可以适应父母创伤的生物学影响。
当然，受创伤的父母如何与孩子互动也会影响孩子的发展。关于与大屠杀幸存者父母一起长大的最有力非虚构描述之一是阿特·斯皮格曼的图像小说《鼠族》；该小说于 1980 年至 1991 年连载，突破了文化障碍，帮助其他人敞开心扉谈论他们的苦难。许多心理学家和神经科学家研究了受创伤的家庭，发现了越来越多的细微之处，这个故事将在未来几十年继续展开。
一个重要的问题是，压力相关基因（尤其是那些反映在受创伤父母后代身上的基因）的表观遗传改变是否必然是脆弱性的标志，或者它们是否可能反映了一种机制，通过这种机制，后代变得更有能力应对逆境。这是我们正在积极探索的领域。
人们很容易将表观遗传的继承解释为创伤如何导致永久性损害的故事。然而，表观遗传影响可能代表了身体为后代准备应对与其父母遇到的类似挑战所做的尝试。然而，随着情况的变化，这些改变带来的好处可能会减弱，甚至可能导致新的脆弱性出现。因此，这种代际传递形式的生存优势在很大程度上取决于后代自身遇到的环境。
此外，其中一些与压力相关和代际变化可能是可逆的。几年前，我们发现，从认知行为心理疗法中获益的患有 PTSD 的战斗退伍军人，其FKBP5甲基化显示出治疗引起的改变。这一发现证实，治愈也反映在表观遗传变化中。迪亚斯和雷斯勒重新训练了他们的小鼠，使其不再害怕樱花；在这种“治疗”后受孕的后代既没有樱花表观遗传改变，也没有害怕这种气味。尽管这些发现还只是初步的，但它们代表了精神病学的一个重要前沿，并可能为治疗提供新的途径。
我们希望，随着我们更多地了解灾难性经历如何塑造了那些经历过这些恐怖事件的人及其后代，我们将能够更好地应对现在和未来的危险，以决心和韧性面对它们。