研究人员发现一名男子携带一种罕见的基因突变，这种突变保护他免于在早年患上痴呆症。这项于 5 月 15 日发表在《自然医学》杂志上的发现，可能有助于研究人员更好地了解阿尔茨海默病的病因，并有可能带来新的疗法。
近 40 年来，哥伦比亚麦德林安蒂奥基亚大学的神经学家弗朗西斯科·洛佩拉一直在追踪一个大家庭，该家庭成员在四十多岁或更早的时候患上阿尔茨海默病。大约 6,000 名家庭成员中的许多人携带一种名为 paisa 突变的基因变异，这种变异不可避免地导致早发性痴呆症。但现在，洛佩拉和他的合作者发现了一位家庭成员携带第二种基因突变——这种突变保护他免受痴呆症的侵害，直到 67 岁。
密歇根大学安娜堡分校的神经科学家凯瑟琳·卡乔罗夫斯基说：“阅读那篇论文让我汗毛倒竖。这真是一个重要的新途径，可以用来探索阿尔茨海默病的新疗法。”
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突变蛋白
洛佩拉和他的同事分析了 1,200 名携带 paisa 突变的哥伦比亚人的基因组和病史，这种突变会导致 45-50 岁左右患上痴呆症。他们发现这名男子在 67 岁时携带第二种突变，并且只有轻度认知障碍。
当研究人员扫描他的大脑时，他们发现了高水平的粘性蛋白复合物，即淀粉样斑块，这些斑块被认为会杀死神经元并导致痴呆症，以及一种名为 tau 的蛋白质，它会随着疾病的进展而积累。研究合著者、波士顿哈佛医学院的眼科医生约瑟夫·阿博莱达说，大脑看起来像患有严重痴呆症的人的大脑。但一个名为内嗅皮层的小脑区（协调记忆和导航等技能）的 tau 蛋白水平较低。
研究人员发现，该男子携带一种基因突变，该基因编码一种名为 reelin 的蛋白质，这种蛋白质与包括精神分裂症和自闭症在内的大脑疾病有关。人们对 reelin 在阿尔茨海默病中的作用知之甚少，因此研究人员对小鼠进行了基因工程改造，使其具有相同的突变。在小鼠中，突变形式的 reelin 导致 tau 蛋白发生化学修饰，限制了其在神经元周围聚集的能力。
这项研究挑战了阿尔茨海默病主要由淀粉样斑块驱动的理论，而淀粉样斑块是美国食品和药物管理局最近批准的几种药物的靶点。这些药物有效地从大脑中去除淀粉样蛋白，但仅导致认知能力下降速度的适度改善。
旧金山加利福尼亚州格拉德斯通研究所的神经学家黄亚东说，尽管他的大脑中有很多淀粉样斑块，但这个人保持了如此长时间的精神健康，这一事实表明阿尔茨海默病更为复杂。他认为，阿尔茨海默病可能存在多种亚型，只有部分亚型是由淀粉样蛋白驱动的。他说：“我们确实需要不同的途径来最终应对这种疾病。” 他说，与 tau 蛋白的联系尤其有希望，因为它表明 tau 蛋白在精神衰退中起作用。目前有几种靶向 tau 蛋白的疗法正在进行临床试验。
共同机制
洛佩拉说，reelin 突变在普通人群中极为罕见，但他的团队现在正在 paisa 突变携带者中寻找这种突变和其他突变。这名男子的姐姐同时携带 paisa 和 reelin 突变，她在 58 岁时开始出现认知障碍，并在 64 岁时出现严重痴呆症——晚于 paisa 突变携带者的平均水平。作者说，她曾遭受头部受伤，并且患有其他疾病，这些疾病可能导致她比她的兄弟更早患上痴呆症。
阿博莱达指出，突变的 reelin 蛋白与一种名为 APOE 的蛋白质结合到相同的受体，APOE 蛋白也与不携带 paisa 突变的人的阿尔茨海默病有关。2019 年，同一研究小组发现一名携带 paisa 突变的女性，由于 APOE 突变，她的痴呆症发病时间比平均水平晚 30 年。与最新研究中的男性一样，该女性的大脑中淀粉样蛋白水平远高于症状如此少的阿尔茨海默病患者的预期水平。
卡乔罗夫斯基说：“这真的很酷，因为它告诉我们存在一些共同的机制。” Reelin 和 APOE 竞争与受体结合，这两项发现表明，更强的 reelin 蛋白或更弱的 APOE 蛋白都可以保护大脑免受疾病的侵害。阿博莱达说，这表明靶向 reelin 或 APOE 的疗法在散发性阿尔茨海默病病例中可能更有效，散发性阿尔茨海默病往往不如哥伦比亚家庭经历的早发性类型那么具有侵袭性且进展更慢。
与许多阿尔茨海默病患者一样，该男子的海马体（控制学习和记忆的大脑区域）在他去世时比平均水平小，这表明它正在退化。但卡乔罗夫斯基说，由于他的认知能力仍然相对完好，大脑其他部位的神经元可能已经重新调整用途以弥补损伤。她补充说，了解这种情况是否发生可能有助于为未来的治疗策略提供信息。
黄亚东说：“绝大多数研究都集中在为什么有些人会患上阿尔茨海默病，而很少有研究关注某种因素可以对抗这种疾病的情况。” 他说，需要进一步研究来确定 reelin 和 APOE 影响 tau 蛋白的机制，以及靶向这些蛋白质是否可以帮助不携带 paisa 突变的阿尔茨海默病患者。“这是为数不多的真正为抗阿尔茨海默病研究打开大门的案例之一。”
本文经许可转载，并于 2023 年 5 月 15 日首次发表。