众所周知，肥胖困扰着全球超过6亿人——仅在美国就有超过三分之一的成年人——会导致严重健康问题：心血管疾病、糖尿病甚至几种类型的癌症。但肥胖也被确定为认知能力下降的风险因素，尤其是在中年和老年人中。
这个联系的潜在分子机制尚未被充分了解，而这正是阿拉巴马大学伯明翰分校的一组研究人员在一个由四部分组成的实验中试图在小鼠身上解密的，该实验上个月发表在《神经科学杂志》上。
首先，研究人员在涉及物体识别和位置的记忆任务中研究了健康和肥胖小鼠的行为。与之前其他小组的研究非常相似，阿拉巴马团队发现，与健康的小鼠相比，超重小鼠在依赖于大脑海马体的空间记忆任务中表现不佳。
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接下来，研究人员观察了健康和肥胖小鼠海马体中的表观遗传差异——换句话说，观察了环境因素（在本例中为肥胖）是否可能影响了这两组小鼠海马体中基因的表达。研究小组使用分子纯化技术来分离和分析甲基化的DNA序列（与基因抑制有关），证实了与记忆形成相关的四个基因在肥胖小鼠中的表达强度不如健康小鼠——这表明它们的肥胖以某种方式影响了细胞“读取”这些基因的方式。“特别令人兴奋的事情之一是，这一发现将神经科学的两个热门领域联系起来：表观遗传机制和肥胖的认知影响，”阿拉巴马大学的神经生物学家和研究合著者戴维·斯威特说。
其中一个基因，Sirtuin 1（Sirt1），显示出其他三个基因中未观察到的进一步的表观遗传变化。“这意味着Sirt1可能位于代谢功能障碍和记忆形成的核心，”斯威特实验室的博士生、主要作者弗兰基·海沃德说。“我们是第一个明确地将Sirt1的减少和Sirt1 DNA甲基化的增加与肥胖引起的记忆障碍的病因联系起来的研究。”
为了验证这个理论，研究人员在其他健康的 小鼠中实验性地降低了Sirt1的表达，发现它们像肥胖的小鼠一样，在依赖于海马体的记忆任务中表现不佳。最后，为了研究可能的治疗方法，他们转向了白藜芦醇，一种激活Sirt1的分子。研究小组成功地证明，饮食中补充了白藜芦醇的肥胖小鼠的记忆力得到增强，与健康小鼠没有区别。不过，海沃德仍然有疑问。“我们没有以公正的方式看待我们的目标基因，”他说。“我们有特定的先验假设和假设，这些假设和假设集中在某些基因上。”未来，他希望利用RNA测序和其他技术的最新创新，将其对基因失调的研究扩展到整个基因组。
美国大学的神经科学家特里·戴维森没有参与这项研究，他说有必要进一步研究肥胖相关的这些表观遗传变化的原因。“是血脑屏障的变化使得毒素能够穿过屏障并进入海马体吗？”他问道。“这可能是一系列事件，这些事件是我们对炎症反应崩溃的一部分，或者类似的事情。”他指出，对这些结果的进一步分析可以更好地理解Sirt1表达和体重之间的具体相关性，以及时间和暴露如何可能起到有害作用。
当然，研究人员也想知道这些行为模型如何准确地反映人类的情况。Sirt1已经被认为是改善代谢功能障碍和延长寿命以及改善老年人群认知结果的潜在疗法。海沃德认为，他的发现为设计临床试验提供了动力，这些临床试验旨在确定靶向Sirt1是否也有助于挽救肥胖人群的记忆。“还有一个有趣的问题，”他补充说，“是基因表达和DNA甲基化的这些改变可以逆转还是永久性的。目前，这是未知的。”