当尼安德特人在将近 170 年前首次被发现时，他们的血统与
现代人类的血统之间的概念差距似乎很大。最初，科学家们带有偏见地认为，尼安德特人是原始的野兽，几乎不如猿类聪明，他们缺乏高级思维注定了他们要灭绝。自那时以来，研究人员积累了证据，表明他们拥有许多曾经被认为是智人特有的认知能力。他们制造复杂的工具，生产面粉等主食，用植物性药物治疗疾病，使用符号进行交流，并对其死者进行仪式性的处理。
2010 年，当研究人员发布了第一个尼安德特人基因组序列时，他们与我们血统之间的鸿沟进一步缩小。将古代 DNA 与现代人类 DNA 进行比较表明，这两个物种曾发生杂交，今天的人们仍然携带着这种混合的基因指纹。从那时起，大量研究探索了尼安德特人 DNA 如何影响我们的现代生理机能，彻底改变了我们对已灭绝的近亲以及我们作为杂交物种的理解。
临床古基因组学这一研究领域仍处于起步阶段，当我们探索这个新领域时，还有许多复杂性需要解开。因此，我们必须对这些研究的发现持保留态度。然而，迄今为止进行的研究提出了一个令人着迷的可能性，即尼安德特人 DNA 对我们物种具有广泛的影响——不仅对一般健康，而且对大脑发育，包括我们患自闭症等疾病的倾向。换句话说，来自我们已灭绝亲属的 DNA 可能在某种程度上塑造着今天人们的认知。
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似乎每隔几周就有一项新的研究扩展我们对尼安德特人 DNA 如何影响现代人类健康和生理机能的理解。研究人员发现，一些尼安德特人 DNA 使携带者更容易患上各种免疫疾病，例如系统性红斑狼疮和克罗恩病，并且一些基因变异会影响一种称为白细胞介素-18 的免疫分子，该分子在自身免疫性疾病的易感性中起作用。一些尼安德特人 DNA 变异与严重 COVID 风险增加有关，而另一些变异似乎是保护因素。还有一些尼安德特人衍生变异可能有助于确定我们是否会患上过敏症。并且有一些证据表明，我们古代近亲的 DNA 甚至可能与哮喘有关——这是一个正在进行的研究课题。
科学家们还记录了尼安德特人 DNA 在免疫系统之外的许多影响。尼安德特人 DNA 可能影响我们的皮肤和头发的颜色、血液凝固的难易程度、患心脏病的倾向以及细胞对各种环境压力（如辐射）的反应。它还可以帮助确定我们患某些皮肤癌、硫胺素（维生素 B1）缺乏症、肥胖症和糖尿病的倾向。
然而，尼安德特人 DNA 可能显着影响我们的大脑和行为的观点实际上有点违反直觉。之前的研究表明，这种古代 DNA 在现代人类的大脑相关基因中往往代表性不足，这主要是因为这些类型的基因对变化非常敏感，任何新的东西都会很快被淘汰。基因组的这些区域被称为尼安德特人 DNA 沙漠。然而，过去十年发表的研究表明，一些尼安德特人 DNA 实际上在现代人类的一些大脑相关基因中以及周围持续存在。
尼安德特人 DNA 的影响在今天人们的大脑和相关结构中显而易见。
这种 DNA 的影响在大脑和相关结构中显而易见。德国莱比锡马克斯·普朗克进化人类学研究所的 Philipp Gunz 和他的同事发现，尼安德特人 DNA 比例较高的人更有可能拥有适度拉长的、让人联想到尼安德特人头骨的头骨形状，尤其是在顶骨和枕骨区域，即颅骨的后部。这种头骨拉长有时与尼安德特人变异有关，这些变异位于基因 UBR4 和 PHLPP1 附近，这两个基因参与神经元产生和髓磷脂的形成，髓磷脂是包裹较大神经元轴突的脂肪鞘，使它们能够在更远的距离上更可靠地进行通信。头骨拉长也与位于 GPR26 附近的尼安德特人变异有关。这个基因仍然知之甚少，但它似乎具有抗肿瘤作用，因此可能也参与调节神经元和其他称为神经胶质的神经系统细胞的产生。
在另一项研究中，美国国立卫生研究院的 Michael D. Gregory 和他的同事观察到与视觉处理和社会化相关的大脑区域的结构差异。具体而言，尼安德特人 DNA 较多的人往往在视觉处理通路中具有更高的连接性，但在附近与社会认知相关的通路中连接性降低。这一有趣的发现表明，在人属谱系中，视觉处理和社会技能之间可能存在权衡。
特别重要的是，尼安德特人 DNA 似乎也影响小脑的结构和功能。虽然大多数神经科学家倾向于认为这个大脑区域在功能上专门用于运动记忆和协调，但它也参与注意力、情绪调节、感觉处理和社会认知。小脑对于涉及心理化的系统似乎至关重要，心理化是我们推断他人心理状态的能力的许多方面的基础。2018 年，京都国际先进电信研究所的 Kochiyama Takanori 和他的同事发表了一项研究，他们在研究中重建了尼安德特人和早期现代人类的颅骨，并将它们进行了比较。他们的研究表明，我们已灭绝的近亲的小脑明显小于我们自己谱系的成员。这些数据表明，由于我们从尼安德特人那里继承的 DNA，现代人类的小脑结构和功能（以及社会认知）可能存在显着差异。
当涉及到遗传变异的遗传时，一个种群的总体规模对特定 DNA 突变是否会遗传下去具有显着影响，特别是当它在某种程度上是有害或有害的时候。在一个大型种群中，一个适度有害的突变很可能仅仅通过纯粹的概率就被相对较快地淘汰。但在一个小型、孤立的种群中，这样的突变更有可能像中性一样传播，甚至可能永久保留在种群中。小型群体往往比大型群体随着时间的推移积累更多的突变，这可能会减少这些群体中的个体可以抚养的子女数量，使这些群体面临灭绝的风险。正是出于这个原因，大多数现代人类文化都认为与近亲（如表亲）结婚是禁忌。仍然允许这种习俗的文化通常具有异常高的所谓隐性疾病的发病率，这些疾病发生在个体从父母双方继承相同的遗传易感因素时。
对尼安德特人基因组的研究表明，我们已灭绝的近亲经历了种群规模的显着且有些漫长的减少，这一事件被称为遗传瓶颈。在 50,000 年到 40,000 年前之间，他们的种群数量减少到可能只有 5,000 人。由于遗传瓶颈，尼安德特人基因组包含过量的潜在有害突变，这很可能导致其种群的生殖适应性降低和隐性疾病发生率高。在西班牙 El Sidrón 遗址的尼安德特人化石中可以找到这种瓶颈事件及其后果的证据，在那里，13 个亲缘关系密切的个体表现出 17 种不同的骨骼出生缺陷的证据。
尼安德特人的脑壳形状细长而低矮（左），与智人的球形脑壳（右）形成对比。今天，尼安德特人 DNA 比例较高的人更有可能拥有让人联想到尼安德特人的细长头骨。
Philipp Gunz/MPI EVA Leipzig
当我们的祖先在数万年前与尼安德特人杂交时，我们的物种可能继承了其中一些不利的遗传变异。我们基因组中残留的一些有害的尼安德特人衍生变异是否有可能不仅影响我们一些大脑结构的大小和形状，而且影响我们患神经发育和精神疾病的倾向？
迄今为止积累的证据表明，这很可能正在发生。例如，一些尼安德特人变异与重度抑郁症的存在有关。也许并非巧合的是，这些变异也与决定时间型有关——也就是说，某人是早起型还是夜猫子。一些科学家认为，尼安德特人 DNA 对我们时间型的影响（由我们的昼夜节律决定）可能会使我们倾向于抑郁症，因为许多情绪障碍都具有显着的季节性成分（例如：季节性情感障碍，一种情绪障碍，其症状随季节变化而出现和消失）。
尼安德特人 DNA 也与饮酒和吸烟等物质使用有关。其他基因变异似乎会增加疼痛敏感性，并促使人们服用更多止痛药。一部分尼安德特人 DNA 变异可能会增加某些人患注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 的可能性，尽管这些变异正在从现代人类基因组中缓慢消失。
我们两人一直在研究的一个特别有趣的联系是尼安德特人血统与自闭症之间可能存在的联系。当我们了解到非自闭症人群中视觉和社会处理通路中的一些大脑连接模式与尼安德特人 DNA 较多的人以及自闭症谱系人群之间存在相似之处时，我们首先对这种联系产生了兴趣。自闭症患者通常具有增强的视觉空间能力——例如，他们倾向于擅长在认知测试中从分散注意力的形状海洋中挑选出目标形状。与此同时，社会认知方面的挑战通常是自闭症体验的核心，并且让人想起非自闭症人群中具有更多尼安德特人 DNA 的人在那些相同神经通路中的连接性降低。我们还知道，正如尼安德特人的小脑比早期现代人类的小脑小一样，这可能影响了他们的社会认知能力，自闭症患者的小脑亚区体积也持续减少。
来自遗传学、神经影像学和大脑重建的大量数据促使我们两人质疑尼安德特人 DNA 是否可能影响现代人类群体中自闭症的易感性。我们的实验室开始共同解决这个重要问题，从几个大型、成熟的数据库中访问了自闭症和非自闭症人群的遗传数据。我们也有兴趣根据种族背景来研究尼安德特人 DNA，因为现代人群之间存在很多变异。例如，非洲血统的人往往比亚洲和欧洲人拥有更少的尼安德特人 DNA。因此，根据种族匹配我们的自闭症和非自闭症人群非常重要。
在研究现代人类基因组中的尼安德特人 DNA 时，科学家通常会研究 DNA 中在人群中发生变异的单点。这些变异点被称为单核苷酸多态性（SNP，发音为“snips”）。我们非常有兴趣分别研究常见和罕见的尼安德特人 SNP，因为 DNA 变异越罕见，它就越有可能有害，并且越不可能传递给后代。我们发现，自闭症患者往往比种族匹配的非自闭症患者拥有更多罕见的尼安德特人 SNP。重要的是要注意，自闭症患者不一定拥有更多的尼安德特人 DNA——他们并不比其他人更“尼安德特人”。只是他们携带的尼安德特人 DNA 比非自闭症人群倾向于拥有的罕见变异更多。
尼安德特人 DNA 变异似乎正在以可衡量的方式影响跨种族的自闭症发展。
我们还研究了专门影响大脑中基因活性的 SNP。我们能够识别出 25 个尼安德特人衍生的表达数量性状基因座 (eQTL)，正如它们所知的那样，在我们的自闭症人群中过度代表。例如，大约 80% 的患有癫痫的白人西班牙裔自闭症男性携带 USP47 基因中的特定尼安德特人 SNP，而非自闭症对照组中这一比例为 15%。虽然对 USP47 的功能知之甚少，但该基因与癫痫有初步联系，而癫痫通常与自闭症并存。
此外，我们发现 COX10 基因中的一个突变在患有自闭症的黑人中比在没有自闭症的黑人中更频繁地发生。经过基因工程改造使其 COX10 失活的动物往往在大脑中兴奋性神经元和抑制性神经元活动之间存在功能失衡，这非常符合自闭症等疾病的特征。
我们尚不清楚所有这些尼安德特人 SNP 在自闭症患者身上都在做什么。它们似乎正在以可衡量的方式影响所有研究种族的疾病发展。我们的研究表明，许多与自闭症相关的罕见尼安德特人衍生 SNP 有助于协调神经连接，这反过来可能会影响神经元彼此之间的交流方式。但这些变异究竟如何影响大脑发育仍有待确定。很可能没有一个简单的答案。
遗传学是一个极其复杂的学科。虽然人类基因组在 20 多年前就被测序了，但我们对分子网络以及它们如何影响器官发育和功能的理解仍然相对初步。当我们深入研究尼安德特人 DNA 如何影响我们的基因时，重要的是要接受问题的复杂性。有超过 78,000 个现代人类基因与几乎相同数量的尼安德特人基因混合在一起。人类可以将他们的思想集中在一个三维问题上，但一个 78,000 维的问题就相当困难了！幸运的是，执行人工智能代码的现代计算机可以处理我们大脑无法承受的分析负担。
我们的初步研究标记了部分基因组序列中的尼安德特人 DNA，这些序列仅占整个人类基因组的 1% 左右。在我们研究的下一阶段，我们将扫描最近可用的来自具有自闭症倾向的现代人类家庭的完整基因组序列。通过将我们对古代 DNA 的搜索区域从基因扩展到基因之间的区域，我们将能够研究数百万个额外的 eQTL，它们调节基因表达的强度，就像调光开关控制灯泡发出的光量一样。一旦我们将这些 eQTL 映射到现代人类基因组中的尼安德特人衍生 DNA 变异，我们将能够推断出一些尼安德特人 DNA 是否正在可衡量地改变基因表达。
完整的基因组搜索将使我们能够识别出来自尼安德特人谱系的 eQTL，这些 eQTL 参与了不仅是整个大脑的功能和发育，还包括特定的大脑组织和区域，例如小脑。我们可能会发现智人从尼安德特人那里继承了全新的神经发育特征，这些特征在我们谱系中直到两个群体杂交才存在。然而，更可能的情况是，将尼安德特人 DNA 引入智人修改了（但没有覆盖或取代）对自闭症、ADHD 和抑郁症等极其复杂的大脑疾病的遗传控制机制。
如果我们能够确定由混合的尼安德特人/智人基因调控网络控制的确切神经发育通路，我们也许能够弄清楚古代 DNA 如何在杂交点重新配置大脑中的基因表达。这种类型的知识将在蓬勃发展的个性化医疗领域中具有各种潜在的治疗应用。
我们不仅对尼安德特人 DNA 感兴趣。可能一般而言的杂交，而不仅仅是专门从尼安德特人那里继承的 DNA，会导致自闭症易感性——如果您愿意，这是一种遗传不匹配的结果。如果是这种情况，我们可能还会期望看到来自其他近亲丹尼索瓦人的 DNA，他们也与早期智人杂交，在今天携带丹尼索瓦人 DNA 的民族群体（主要是亚洲人和美洲原住民血统的人）的自闭症和其他神经系统疾病中发挥作用。我们将在下一阶段的研究中寻找丹尼索瓦人影响的迹象。
就像与 ADHD 相关的尼安德特人变异正在逐渐从现代人类基因组中淘汰一样，自闭症患者拥有的罕见尼安德特人变异也可能正在从基因库中淘汰。一些罕见的尼安德特人 DNA 很可能仅仅是由于人口遗传学家所称的大数定律而逐渐消失的，该定律预测，无论其对生物体的影响如何，不常见和罕见的 DNA 往往会随着时间的推移从大型繁殖种群中缓慢消失。但其他尼安德特人 DNA 可能很罕见，因为它具有轻微的危害性，会影响个人生育孩子和传递 DNA 的能力。
我们从研究中了解到，平均而言，自闭症患者生育孩子的可能性明显低于普通人群，尽管肯定有些人确实有孩子。但我们不知道他们的生育率较低是因为自闭症谱系人群在恋爱关系中面临挑战，还是因为他们更有可能患上某些与健康相关的疾病（如影响生育能力的多囊卵巢综合征）。答案可能是多因素的。但无论原因是什么，后代较少意味着与自闭症相关的遗传变异随着时间的推移会传递得更少。因此，如果这些变异没有像以前那样经常传递下去，那么为什么它们仍然以低数量存在于人类基因组中呢？
当谈到自闭症时，医学界传统上侧重于自闭症患者可能经历的缺陷和挑战。这种方法根植于残疾的医学模型，在神经发育差异的情况下，该模型认为应该通过医学手段治疗这些差异，重点是“修复”或管理病情，目标是使患者的行为正常化。但自闭症谱系也与可能在最近的人类大脑进化过程中具有适应性的特征有关——增强的视觉空间处理能力、高智商、卓越的记忆力和创造力等等。多项遗传学研究发现，许多与自闭症相关的常见遗传变异也与高智商、增强的认知能力和教育程度有关。
此外，自闭症谱系人群的家庭成员更有可能从事与科学和技术相关的领域的工作，并且根据我们最近的研究，也可能携带其中一些相同的罕见尼安德特人变异。因此，尽管自闭症患者的平均生育率较低，但他们的非自闭症（但可能仍然是神经多样性）家庭成员也可能有助于将这种 DNA 保留在基因库中。换句话说，即使一些进化因素正在努力将这些与自闭症相关的尼安德特人衍生遗传变异推出人类基因组，但其他因素也在努力保留它们。
尽管我们尚不清楚与自闭症相关的尼安德特人 DNA 是否也与智力、学者症或一般创造力有关，但我们正在慢慢地连接这些点。如果存在这种关系，则表明与尼安德特人的混合已影响我们物种大脑进化的多个方面。通过这种方式，尼安德特人 DNA 不仅是自闭症和其他神经发育和心理状况故事的一部分；它对我们所有人来说都是故事的核心。