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量子杂志 (在此处查找原始故事)。
2013年末的某个时候，一种名为基孔肯雅热的蚊媒病毒首次出现在西半球。基孔肯雅热，或简称“基克热”，很少杀死人类宿主。但它会导致发烧、皮疹和使人衰弱的关节疼痛。自从首次抵达加勒比地区以来的两年里，基克热已在美洲大陆疯狂传播。据信，它已感染了44个国家和地区的100多万人，造成了遍及半球的蚊媒痛苦。
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导致基克热成功的相同生物学特性，正在向研究人员展示如何对抗它以及其他类似病毒。基克热是一种 RNA 病毒，就像流感、西尼罗河病毒、肝炎和埃博拉病毒等。与含有两份遗传信息的 DNA 病毒不同，RNA 病毒是单链的。当它们复制时，单链中的任何错误都会被传递下去。因此，复制过程很粗糙，因此每一代新的 RNA 病毒都倾向于有很多错误。仅在几代之内，单个病毒就可以变成密切相关的病毒的变异群。
这种病毒遗传混乱为巴黎巴斯德研究所的病毒学家马可·维格努齐提供了一种预测 RNA 病毒（如基克热）未来进化的方法。维格努齐重现了基克热在全球冒险早期发生的一次突变，这项工作阐明了该病毒如何在如此短的时间内如此广泛地传播。现在，维格努齐正试图预测基克热的未来。今年六月，在 新奥尔良举行的美国微生物学会年会上，维格努齐展示了基克热最有可能在接下来发生的两种突变。
病毒是棘手而复杂的生物；没有人能准确预测它们会做什么。但是，如果研究人员想要领先于我们周围快速变化的病毒世界一步，他们就需要解构病毒群。
病毒大杂烩
近 40 年来，科学家们一直致力于了解 RNA 病毒如何拥有如此多的突变，但仍然如此成功。
在 1970 年代后期，马德里自治大学的病毒学家埃斯特万·多明戈试图使用一种感染细菌的 RNA 病毒来测量复制的粗糙程度。他发现，平均而言，每次病毒复制其基因组时，就会发生一次突变。因此，单个病毒会产生一系列几乎但不完全相同的子代病毒。每一代都会产生另一系列病毒，从而导致多明戈所说的“变异云”病毒。
然而，病毒云中的大多数突变都会给病毒带来问题。研究人员认为，任何健康的病毒的单一突变版本都可能注定要灭绝。但随后在 2006 年，科学家们发表了一篇关于缅甸一种蓬勃发展的登革热病毒的报告，该病毒在一个重要基因的中间存在本应是灾难性的错误。
当病毒感染细胞时，它开始复制细胞的基因组，并在复制过程中发生突变。当子代病毒在基因和蛋白质的细胞质汤中组装自身时，最终产生的整体病毒通常是这些突变副本的混合物。如果一个突变产生了一个无效蛋白质，就像登革热病毒发生的那样，病毒可以存活下来，因为病毒群中的其他病毒有一个好的副本。多明戈说，把它想象成一个大杂烩。主人要求人们带上多种菜肴。这样，如果任何人迟到或烤糊了馅饼，那么缺少一件物品也不会毁掉晚餐。
对于病毒来说，多种选择不仅使其能够感染不同的宿主（如基克热和登革热病毒对人类和蚊子所做的那样），而且还能感染同一宿主内的不同组织。多明戈说：“这种突变云使病毒更容易探索新的组织和新的宿主。”
2005 年，维格努齐在加利福尼亚大学旧金山分校的病毒学家劳尔·安迪诺的实验室担任研究员时，正在研究另一种 RNA 病毒——脊髓灰质炎病毒。脊髓灰质炎感染往往始于肠道并转移到大脑；维格努齐想研究病毒多样性在这一飞跃中起到的作用。他首先改造了一种脊髓灰质炎病毒，该病毒复制其基因组时产生的错误比平时少。只要直接注射并且不必长途跋涉到达那里，该病毒就可以很好地感染大脑。但是，如果没有多样性群，病毒就无法从肠道转移到大脑。
接下来，维格努齐及其同事使用化学物质诱导这种脊髓灰质炎病毒发生突变，从而扩大了变异云的规模。脊髓灰质炎病毒从肠道传播到大脑，然后很好地感染了大脑。病毒需要一个大型的病毒群才能完成其工作。
维格努齐说：“这是我们第一次可以控制突变数量，并查看突变群是否具有生物学相关性，或者只是一个意外。我们发现，当您的病毒群受到更多限制时，您就无法很好地适应。”
另一方面，过多的突变对病毒群也不利。多明戈和维格努齐指出，流行的抗病毒药物利巴韦林迫使病毒发展出一个如此庞大且充满突变的病毒群，以至于由此产生的病毒大杂烩缺少重要组成部分。维格努齐说：“病毒必须优化病毒群的大小，使其拥有足够的突变体，以便能够适应新条件，但又不会犯太多错误，否则会杀死您的种群。”
病毒变体还使病毒能够进化并传播到新的物种。2009 年，旧金山北部洪堡县的灰狐狂犬病爆发被追溯到跳跃到狐狸身上的臭鼬病毒。为了了解这种跳跃可能发生的时间，加利福尼亚州劳伦斯利弗莫尔国家实验室的病毒学家莫妮卡·博鲁奇使用先进的下一代基因测序技术来检查狂犬病感染动物的病毒群，时间可以追溯到 1995 年。这种深度测序技术使研究人员能够搜索病毒中的次要变体，这些变体可以获得突变并最终占据主导地位。事实上，博鲁奇甚至在最早的样本中也发现了爆发病毒的遗传痕迹。
2013 年发表在PLOS 被忽视的热带病上的结果表明，个体中罕见的病毒变体提供了关键的遗传多样性库，可以帮助病毒跨物种跳跃和进化。它还提供了一些初步线索，如果科学家能够解构病毒群，这些线索可以帮助科学家开始预测未来可能发生的事情。
一次突变，一次巨大的飞跃
在距离博鲁奇加利福尼亚实验室半个地球之遥的地方，维格努齐已将注意力转向基孔肯雅热，在法属岛屿留尼汪岛爆发疫情后，基孔肯雅热引起了公众和科学界的兴趣，该疫情使该岛三分之一以上的人口患病。基孔肯雅热经常在非洲东海岸发现，它通过埃及伊蚊传播，但留尼汪岛的埃及伊蚊非常少。相反，该岛有一种密切相关的物种，称为亚洲虎蚊（白纹伊蚊）。基克热通常在亚洲虎蚊中表现不佳，但在留尼汪岛，该病毒似乎正在蓬勃发展。研究人员最终意识到，病毒外壳蛋白中的单个突变使基克热能够打开亚洲虎蚊细胞的锁并更容易地进入。
当研究人员将来自肯尼亚的原始毒株与留尼汪岛的毒株进行比较时，他们发现留尼汪岛毒株对亚洲虎蚊的适应性提高了 40 到 100 倍——对于仅仅一次突变来说，这是一个惊人的飞跃。随后的工作表明，当基克热疫情在印度洋沿岸国家蔓延时，至少又发生了三次类似的突变。
由于这种突变如此简单且如此有利，维格努齐决定看看它是否会在他观察的实验室中再次发生。如果确实如此，这将提供一些初步证据，表明研究人员可以观察病毒群的适应过程，甚至可以预测其未来。他取了在肯尼亚传播的原始基孔肯雅热毒株，并感染了一群亚洲虎蚊。
与脊髓灰质炎病毒一样，基克热在体内从一个地方移动到另一个地方。它首先在蚊子的中肠中复制，然后进入唾液腺，然后再进入唾液，这个过程大约需要一周时间。
在这个过程的第七天，维格努齐和他的博士后肯尼斯·斯泰普尔福德解剖了蚊子，从中肠、唾液腺和唾液中提取了病毒，并对每个样本中发现的病毒进行了测序。在中肠中，他们发现了许多随机突变，但没有单个突变出现在不止一只蚊子身上。然而，唾液讲述了一个不同的故事。四只蚊子中的三只的唾液中含有留尼汪岛突变体。在其中一只蚊子中，留尼汪岛突变体占病毒总数的 99%。
维格努齐说：“我们能够在七天内创造出一种流行毒株在病毒群中出现的现象，这种现象在自然界中至少需要几年才能发生。”
病毒在留尼汪岛并没有停止进化。持续的爆发意味着持续的进化机会。第一个突变在实验室中如此迅速地出现，以至于维格努齐和斯泰普尔福德开始怀疑他们是否可以预测病毒的进一步变化。因此，他们重复了实验，但这一次他们首先用留尼汪岛毒株感染蚊子。他们让病毒在蚊子体内渗透 10 天，以便给它更多的时间来获得新的突变。他们再次对在各种蚊子组织中发现的病毒进行了测序，他们确定了两种新的突变体，这两种突变体在与原始留尼汪岛突变体相同的锁孔蛋白中都发生了突变，他们将结果去年发表在细胞宿主与微生物上。维格努齐在六月份的微生物学会议上介绍了正在进行的工作，其中包括追踪这些突变如何在小鼠（基孔肯雅热感染人类的替代品）中被选择出来。
一种新的适应度衡量标准
病毒群概念正迫使一些科学家重新思考群体遗传学的一些基本原则。安迪诺表示，通常，病毒的适应度是通过它可以制造的自身副本数量与另一种病毒相比来衡量的。但是，他说，这并没有捕捉到全貌。像安迪诺和多明戈这样的病毒学家认为，病毒的进化适应度应包括其突变能力。安迪诺说：“如果感染是一个适应过程，那么适应能力更强的病毒就能更好地适应。”
此外，您无法衡量单个病毒的适应度。由于单个病毒变体可以合作和相互作用，并在其最终产品中轻松交换蛋白质，因此进化可以选择的最小单位是病毒群本身。只有通过考虑整个病毒变异云，科学家才能希望了解它们的行为以及它们未来可能做什么。
博鲁奇说：“如果您回顾历史样本中的所有病毒，您可以看到它是如何变化以达到今天的状态的，您也可以用它来预测新的宿主。”
随着维格努齐继续致力于识别基克热的下一个突变，病毒行为固有的不可预测性变得显而易见。当基克热到达美洲时，没有人感到惊讶。令人意外的是到达的病毒株。“每个人都认为到达美洲的将是留尼汪岛毒株，”德克萨斯大学医学分部的病毒学家斯科特·韦弗说。
相反，是亚洲基克热毒株，该毒株已在低水平循环数十年，产生了自身的变异群。留尼汪岛毒株继续传播，但由于美洲有 100 万人感染，还有数百万人面临风险，因此了解基克热的紧迫性已转移到亚洲毒株。维格努齐和斯泰普尔福德已重新开始他们的蚊子实验，以尝试预测基克热在 中美洲和南美洲可能做什么，因为病毒群继续其不可阻挡的进化。
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