1955年，乔纳斯·索尔克开发并首次推出了灭活脊髓灰质炎疫苗。五年内，美国脊髓灰质炎病例急剧下降，针对脊髓灰质炎等传染病的儿童疫苗接种成为新的护理标准。
索尔克疫苗预示着20世纪60年代治疗传染病的新曙光，特别是儿童的严重呼吸道合胞病毒（RSV）感染。然而，当1967年对一种类似于脊髓灰质炎疫苗的甲醛灭活RSV病毒疫苗进行试验时，许多接种疫苗的婴儿实际上经历了增强形式的RSV疾病——伴有高烧、支气管肺炎和喘息——当他们后来感染了社区中传播的野生型或自然发生的RSV病毒时。
这种所谓的增强呼吸道疾病或增强RSV疾病（ERD）导致接种疫苗儿童的住院率增加，并造成两人死亡。该疫苗被搁置，甲醛灭活疫苗制剂在很大程度上失宠。其他更先进的旨在补充原始索尔克疫苗的脊髓灰质炎疫苗也宣告失败，导致口服脊髓灰质炎疫苗病毒恢复为野生型并再次具有毒性。
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尽管脊髓灰质炎现在已基本根除，但这些例子提醒我们，为了更大利益的运动往往可能以个人伤害为代价，并且临床进步不能被视为精确甚至线性的过程。不良后果不一定能从先前的实验中预测出来，临床试验也不能完全依靠来证明低发生率的不良事件。 新的临床模型，如人体挑战试验，可以在临床试验停止的地方继续进行，并为许多传染病快速开发预后疗效数据。
瓶颈如何击垮疫苗候选者——即使是有希望的候选者
医疗保健行业遭受创新瓶颈已不是什么秘密。 近期医学史上的三个例子说明了这一点：
尽管进行了近40年的研究，但仍没有针对HIV的疫苗。 患者可以使用抗逆转录病毒药物进行治疗，这些药物已被证明非常有效，并大大提高了该疾病患者的预期寿命，但一种易于给药的疫苗尚未取代这些昂贵的“药物鸡尾酒”，患者必须终生服用。
全球过度处方抗生素导致几乎所有细菌物种都产生耐药性，但新的替代品尚未开发出来。高达60%的致病性大肠杆菌现在对最好的广谱抗生素产生耐药性；对于尿路感染，这一数字上升到93%。与此同时，在香港和英国发现了更强的导致猩红热的化脓性链球菌菌株。迄今为止，尚未开发出这些抗生素的替代品。
在治疗COVID-19患者的早期和关键时期，意大利、纽约市和世界各地的医院被迫一次只能在一名患者身上操作机械呼吸机——这种装置是近100年前发明的，并且自20世纪中期以来几乎没有改变。 这迫使医院定量分配护理，从而导致死亡率上升。
这些瓶颈并非源于不愿解决问题。 毕竟，我们现在有脊髓灰质炎疫苗、天花疫苗和多种COVID-19疫苗。 即使在缺乏“最后一步”（如HIV疫苗或更有效的抗生素）的情况下，抗病毒药物也大大提高了HIV和AIDS患者的预期寿命和生活质量，而在大多数情况下，抗生素可以预防猩红热的主要并发症。
显然，创新的意愿是存在的。 相反，瓶颈是开发过程中范式转变的结果，当积极的结果迅速变为消极或进展突然停止时。 纸面上看起来很棒的想法被证明太难以实现。
许多情况都可能导致疫苗开发过程中出现创新瓶颈。 药物毒性、疫苗无效或患者副作用可能会变得显而易见。 设计复杂性可能会妨碍药物剂量输送或导致制造成本高昂。 其他障碍可能包括原材料的获取受限、稳定性差或冷链要求——正如我们在辉瑞的COVID-19疫苗中看到的那样。
即使满足了所有正确的标准，最有希望的疗法或疫苗仍然可能失宠。 竞争对手可能会生产出同样有效的产品，但制造成本更低、给药更方便或可在更广泛的人群中使用，例如非常年幼、年老或免疫抑制人群。 虽然现在判断还为时过早，但这可能是强生公司单剂量COVID-19疫苗与阿斯利康和Moderna公司双剂量疫苗相比的情况，后者还带来了后续预约安排和临床记录保存的额外挑战。
人体挑战试验如何加速疫苗开发
疫苗开发中最常见的瓶颈是成本、风险、安全性和时间。 疫苗可能在临床前或I期试验中显示出希望，但如果这些因素中的任何一个对研究团队不利，突然的范式转变将无法推动候选疫苗向前发展。
幸运的是，人体挑战试验等临床模型为克服这些瓶颈提供了机会。 在这些试验中，健康的志愿者参与者会故意受到感染性疾病的挑战或感染。 这使研究人员能够在受控环境中研究疫苗接种对疾病本身的影响；参与者在试验期间留在现场，设备齐全的分析实验室可以优先提供参与者可能需要的任何护理。 在这种模型中，几乎所有实验参数都可以控制（挑战剂、受试者的筛查内容、评估时间表、给药的感染剂剂量以及接种时间）。
人体挑战研究比动物挑战研究提供更有价值的信息，后者产生的结果必须经过推断才能确定对人类的影响。 它们还允许在小型参与者群体中进行试验，这些群体面临不良后果、临床并发症或住院的风险极小。 最后，试验的小规模降低了失败的财务风险，因为人体挑战试验所需的疫苗产品比II期临床试验少得多。
重要的是要注意，人体挑战研究并非孤立发生。 可以说，当前正在实施并得到数十年成功药物和疫苗开发支持的临床试验系统实际上是一个质量控制系统。 临床研究的目标与推进最有希望的候选疫苗一样，也是淘汰不良候选疫苗。 生物技术和制药公司必须从受到严格监管和审计的试验中获得具有统计学意义的数据，然后产品才能获得市场授权。 此过程中的所有步骤都设置了质量关口。
相反，人体挑战研究的作用是作为有希望的疫苗的关口，一旦基本的临床前和I期研究提供了候选疫苗安全性的初步验证。 它也是一种具有成功记录的模型，为几乎所有儿童传染病以及疟疾、伤寒、霍乱和流感带来了安全、有效且廉价的疫苗解决方案。 医学的这些进步使自20世纪60年代以来，预期寿命延长了10年——并有可能帮助普通人活到90多岁到2050年。
新冠疫情表明加速疫苗开发的重要性
开发疫苗以阻止COVID-19疫情的努力提供了一个清晰的例子，说明消除医疗保健创新障碍的重要性。
在疫苗开发的巅峰时期，至少有120种疫苗在研。 少数现已过时的候选疫苗引起了增强呼吸道疾病、严重急性肺损伤和其他类型的器官损伤。 经验表明，最终只有大约6%的COVID-19候选疫苗能够上市。
鉴于这些风险，该行业对COVID-19疫苗开发过程采取了谨慎态度，就像过去对无数开发项目一样。 与此同时，对疫苗的需求非常迫切；据预测，SARS-CoV-2可能会使英国的平均寿命缩短多达六年。 类似于我们所看到的HIV疫苗的时间表是根本无法接受的。
在这种背景下，FDA和WHO关于开发COVID-19疫苗的指南发生了巨大变化。 监管机构创建了有利于将疫苗推进到后期研究的环境，重点是坚实的安全信号，而不是疗效标志物。 这种新观点允许安全产品快速推进，同时认识到高损耗率是预期的，而不应将意外事件视为例外。 重点不是应完全停止疫苗开发的挫折，而是为前进提供理由的进展。
在这种环境下，人体挑战试验市场中成熟的商业公司，包括hVIVO，可以率先进行流行病和大流行病建模，以加速开发具有已证实疗效的疫苗。 这些公司可以作为制药和生物技术行业的宝贵合作伙伴，消除长期存在的创新瓶颈。
通过研究疫苗在已知患有所需靶向疾病的人体挑战试验受试者中的效果，研究人员能够及时筛选潜在的疫苗候选者，并将最有希望的候选者更快地推进到更大规模的试验中，而不是传统的临床试验模型。 这使得更多人可以在更短的时间内“挽起袖子接种疫苗”，从而可以缓解致命疾病的传播并改善世界各地的健康结果。