史蒂夫·科尔做博士后时，他有一个不寻常的爱好：为艺术品买家匹配他们可能喜欢的艺术家。这项任务让他一直热爱的艺术欣赏变得更加愉快。“这增加了一层额外的目的。我喜欢帮助我认为很棒的艺术家找到欣赏他们的观众，”他说。
当时，这只不过是一个古怪的副业。但他的最新发现让科尔——现在是加州大学洛杉矶分校考辛斯精神神经免疫学中心教授——开始思考，在那段时间里他感受到的兴奋和目标感，可能不仅仅帮助他为无人问津的艺术品找到了归宿。它也可能对他的免疫系统有益。
曾几何时，大多数自重的分子生物学家都会嘲笑这个想法。今天，许多研究的证据表明，压力等精神状态会影响健康。尽管如此，事实证明，要解释这种情况如何在分子水平上发生——主观情绪如何与神经和免疫系统极其复杂的生理机能联系起来——仍然很困难。寻找这些解释的领域，即精神神经免疫学 (PNI)，经常被批评为缺乏严谨性。科尔明确表示他的目标是纠正这一点，他选择的工具是全基因组转录分析：观察细胞中广泛的基因表达模式。“我的工作是成为一个硬核追踪者，”他说。“这些精神状态是如何进入身体其他部分的？”
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科尔和他的同事们发表了一系列研究，表明压力和孤独等负面精神状态通过驱动广泛的基因表达程序来指导免疫反应，从而塑造我们抵抗疾病的能力。如果他是对的，那么人们看待世界的方式可能会影响从糖尿病和心脏病等慢性疾病的风险到艾滋病毒和癌症等疾病的进展的一切。现在科尔已经改变了策略，从负面情绪转向更加模糊的幸福领域。这是一个冒险的策略；他的工作已经被批评为一厢情愿和道德说教。但回报不亚于找到一种更健康的生活方式。
“如果你与任何高水平的神经生物学家或免疫学家谈论PNI，他们都会不由自主地发出轻笑，”加州大学洛杉矶分校的免疫学家斯蒂芬·斯梅尔说，他与考辛斯中心没有隶属关系。“但这并不意味着应该永远忽视这个话题。总有一天我们需要面对它，并试图了解免疫系统和神经系统是如何相互作用的。”
最好的药？
1964年，杂志编辑诺曼·考辛斯被诊断出患有强直性脊柱炎，一种危及生命的自身免疫性疾病，并且只有五百分之一的康复机会。考辛斯拒绝接受医生的预后，并开始了自己的幸福疗法计划，包括定期观看马克斯兄弟的电影，并将此归功于引发了戏剧性的康复。他后来成立了考辛斯中心，该中心致力于调查心理因素是否真的可以让人保持健康。
当时，主流科学拒绝接受任何心理状态，无论是积极的还是消极的，都可能影响身体健康的观点。但1980年代和1990年代初的研究表明，大脑与免疫系统直接相连——神经系统的部分与免疫相关器官（如胸腺和骨髓）相连，免疫细胞具有神经递质的受体，这表明存在串扰。
这些联系似乎具有临床意义，至少在压力的情况下是这样。最早证明这一点的研究人员之一是病毒学家罗纳德·格拉泽，他现在是哥伦布市俄亥俄州立大学行为医学研究所所长。“当我80年代开始研究这个时，没有人相信压力会做什么，包括我自己，”他回忆道。他和他的同事们采集了医学生的血液样本，发现他们在压力大的考试期间，抗病毒免疫细胞的活性较低，并且常见病毒 Epstein–Barr 的抗体水平较高，这表明压力损害了他们的免疫系统，并允许通常潜伏的病毒重新激活。
此后，PNI领域得到了巨大的发展，世界各地的医学院都拥有自己的身心医学系，PNI只是其中的一个组成部分。现在人们普遍认为，身体对压力的反应会抑制免疫系统的某些部分，并且从长远来看，会导致破坏性的炎症水平。大型流行病学研究——包括自1967年以来一直跟踪数千名英国公务员的 Whitehall 研究——表明，长期工作压力会增加冠心病和2型糖尿病的风险。低社会经济地位会增加对各种传染病的易感性，并且有大量证据表明压力会加速艾滋病毒/艾滋病的进展。但是，研究人员还有很长的路要走才能完全了解来自大脑的信号是如何影响身体健康的。
忧心忡忡
PNI 研究主要倾向于关注个体免疫细胞类型或分子信使（如应激激素皮质醇和称为细胞因子的免疫信使蛋白）的水平，或个体基因的表达。但科尔想了解整个系统是如何运作的。
他的首次尝试发表于 2007 年，关注的是孤独。社会孤立是已知的对健康不利的最强有力的心理风险因素之一，但它是否会导致健康问题，或者是否涉及第三个因素，这一点始终不确定：例如，孤独的人可能不如其他人那样好好吃饭或定期去看医生。
科尔和他的同事们研究了六名长期孤独的人（多年来一直表示感到孤独或孤立，并且害怕其他人的人）和八名表示自己拥有伟大的朋友和社会支持的人的白细胞中的基因表达。在人类基因组中大约 22,000 个基因中，研究人员确定了 209 个区分孤独者和善于交际者之间的基因：它们要么被上调以产生更多的个体蛋白质，要么被下调以产生更少的蛋白质。任何个体基因都可能很容易因偶然性而看起来不同，但科尔对整体模式感到震惊。事实证明，在孤独群体中上调的基因中，很大一部分参与了炎症反应，而许多下调的基因具有抗病毒作用。在善于交际的人中，情况则相反。这是一项小型研究，但却是最早将心理风险因素与基因表达的广泛潜在变化联系起来的研究之一。
自那以后，研究人员在一个93人的群体中重复了该结果。科尔说，他还观察到，在暴露于各种社会逆境（从即将到来的丧亲之痛到低社会经济地位）的个体中，基因表达也发生了类似的转变。
他说，这些结果在进化上是有道理的。早期密切的社会群体中的人类将面临病毒感染风险的增加，因此他们将从增强的抗病毒基因中受益。相比之下，孤立且压力大的人面临着可能导致细菌感染的伤害的更大风险——因此需要通过增强与炎症相关的基因来做出反应，以帮助伤口愈合并抵抗这些感染。但是现代压力会导致慢性和无益的炎症，随着时间的推移，炎症会损害身体组织，增加动脉粥样硬化、癌症和糖尿病等慢性疾病的风险。
对于像斯梅尔这样的经典免疫学家来说，科尔的结果是“有趣、精彩的观察”，但尚未完全令人信服。在未来的工作中，他希望看到生理途径的其他部分被确定下来。“在您完全理解该机制之前，您会存在这种程度的不确定性和怀疑，”他说。纽约市洛克菲勒大学的免疫学家亚历山大·塔拉霍夫斯基也赞同这种观点。他说，确定精确的机制——例如，哪些神经递质会导致哪些特定影响——极其困难，因为大脑和免疫系统都非常复杂。科尔的研究“让您思考社会困境可能造成的后果，但它并没有真正告诉您它是如何运作的”。
亚特兰大佐治亚理工学院综合基因组学中心主任格雷格·吉布森希望看到更大规模的研究，但他认为，即使机制的每个细节尚未被理解，科尔正在揭示的宏观“遗传结构”也值得研究。“很多人都在采用全基因组方法，但他们只关注少数几个‘热门’。他们只见树木不见森林。”
不要担心，要快乐
2010 年，科尔收到了一封来自芭芭拉·弗雷德里克森的电子邮件，芭芭拉·弗雷德里克森是他研究生院的朋友，当时正在教堂山北卡罗来纳大学研究情绪健康。“还记得我吗？”她说。她对幸福和其他积极情绪状态的生物学相关性感兴趣，并建议两人合作。在研究了多年的压力和逆境之后，科尔很喜欢这个想法。“我对苦难感到非常厌倦，”他说。
如果说 PNI 作为一个整体存在信誉问题，那么研究幸福感就更加棘手。它比压力更难以衡量——没有像皮质醇这样的生物标志物可以依靠，也没有简单的方法可以在实验室中诱导它，主流生物学家往往看不起模糊的数据收集方法，例如问卷调查。
一种方法是测试是否有可能逆转压力对基因表达造成的不利影响。科尔参与了三项小型、随机、对照试验，试图做到这一点。涉及 45 名压力大的护理人员 和 40 名孤独成年人 的研究分别发现，冥想课程将参与者白细胞中的基因表达谱从炎症基因转向抗病毒基因。第三项试验由迈阿密大学的心理肿瘤学家迈克尔·安东尼领导，涉及 200 名早期乳腺癌女性。在完成为期十周的压力管理计划的女性中，与参加为期一天的教育研讨会的对照组女性相比，与炎症和转移相关的基因被下调。与此同时，在参加压力管理课程的女性中，参与 I 型干扰素反应（既能对抗肿瘤又能对抗病毒）的基因被上调。“我们的结论是情绪很重要，”安东尼说。“如果我们改变心理，生理变化会与之并行。”
科尔和弗雷德里克森渴望更进一步。他们没有关注阻止压力的好处，而是想调查当人们幸福时身体会发生什么。为此，他们询问了 80 名参与者 14 个问题，例如在过去一周内他们感到快乐或满足的频率，以及他们感受到自己的生活有意义感的频率。这些问题旨在区分心理学家认可的两种幸福形式：享乐幸福感（以物质或身体上的快乐为特征，例如吃得好或性生活和谐）和幸福感（从具有更大意义或目的的活动中获得的更深层次的满足感，例如智力追求、社会关系或慈善工作）。
研究人员惊讶地发现，两种类型的幸福感以不同的方式影响基因表达。具有基于意义或基于目标的观点的人具有良好的基因表达谱，而当享乐幸福感单独发生时，则与在面临逆境的个体中看到的谱相似。
一种解释是，幸福感直接有益于免疫功能。但科尔更喜欢用应对压力来解释它。他认为，如果一个人纯粹受空洞消费的驱动，那么他们所有的幸福都取决于他们的个人境况。如果他们遇到逆境，他们可能会变得非常紧张。但如果他们关心自身以外的事物——社区、政治、艺术——那么日常压力也许就不那么令人担忧了。换句话说，幸福感可能有助于缓冲我们的威胁感或不确定感，从而可能改善我们的健康。“投资自己是好事，”科尔说，“只要你也投资于许多其他事物。”
积极思考的危险
这正是吸引对科尔的工作最强烈的批评意见的那种建议。宾夕法尼亚大学费城分校的健康心理学家和名誉教授詹姆斯·科因说，科尔和弗雷德里克森的幸福感研究规模太小，无法显示任何有用的东西。他还认为，研究中幸福感和享乐幸福感的衡量标准高度相关，本质上是同一回事。科因说，早期结果被大大夸大了。“他们声称，如果你做出正确的选择，你就会健康。如果你不这样做，你就会死。”
科因希望 PNI 领域的研究人员在科学更加可靠之前停止宣传有关健康益处的主张。“他们正在将其变成书籍和研讨会，告诉人们如何生活。”
例如，弗雷德里克森是两本畅销书的作者，其中包括《积极性》（皇冠原型，2009 年），该书认为，特定比例的积极情绪与消极情绪（精确到 2.9013）与身体健康有关。这本书受到了丹尼尔·戈尔曼和马丁·塞利格曼等著名心理学家的赞扬，但该比率背后的一系列方程式今年受到了批评，批评者是纽约大学的物理学家艾伦·索卡尔（他于 1996 年在《社会文本》杂志上发表了一篇故意荒谬的论文，旨在揭露文化研究领域的缺乏严谨性）。他指出，这些方程式是基于 1962 年一篇关于气流的论文中的参数，与心理学数据根本没有联系。弗雷德里克森承认数学存在问题，她的数学基于一篇关于团队复杂动态的同行评议论文，但她说她坚持书中描述的基本原则。“似乎有足够的证据表明情绪有助于健康。”
科尔和弗雷德里克森都同意他们的研究规模很小，需要重复进行。但他们说，广泛的先前研究已经验证了他们使用的问卷，并证实它衡量的是两种不同的、尽管高度相关的情绪状态。他们还指出，相关性并不一定意味着两种状态是相同的：例如，身高和体重也高度相关，但描述的是不同的事物。弗雷德里克森说，每种类型的幸福感都倾向于鼓励另一种，“但我们可以尝试了解哪一种正在引领走向健康。”
研究人员并不是 PNI 界第一个面临一厢情愿指责的人。事实上，该领域创始人的故事——在媒体上被誉为积极情绪力量的证明——受到了质疑。免疫学家认为，考辛斯根本没有患强直性脊柱炎，而是患了风湿性多肌痛，这种疾病通常会自行消退。科尔说，他的“健康可能恰好巧合地缓解了”。
尽管受到批评，并且他的工作还处于早期阶段，但科尔说，他对积极情绪可以Override逆境的生物学效应的证据感到震惊——足以改变他自己的生活。虽然他不再有时间从事艺术品交易，但他已经接受了他的爱好帮助他的方式。“我一生的大部分时间和个人生活都在努力避免或克服不好的事情，”他说。“我现在花更多的时间思考我真正想用我的生命做什么，以及我想在剩下的岁月里去哪里。”