在中世纪夜晚的凌晨，一位僧侣开始喘息和恐惧地哭泣。他的兄弟们叫来了治疗师，治疗师尽其所能地安慰他。治疗师知道，哮喘是夜晚的野兽。但在这种假设的情景中，这种情景可能在过去多年的无数个黑暗的卧室和宿舍中上演，所有人都只能等待症状过去。
感谢古老的医药典籍，我们现在知道，医生们早就认识到某些疾病表现出每日的变化。早在五世纪，罗马医生凯lius Aurelianus就写道，哮喘发作在天黑后更为常见。1568年，德国医生克里斯托弗·维尔松甚至精确地指出，哮喘发作发生在凌晨2点到黎明之间。血压、心率以及胸痛和心脏病发作的开始也被观察到具有一定的节律。
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当然，这些敏锐的观察记录与早已被降级为民间医学的建议并列。例如，奥雷利亚努斯指示耳朵疼痛的读者用藏红花、醋、没药、榅桲和各种其他可能或可能没有帮助的物质制成的糊状物涂抹该区域。维尔松非常坚定地认为，难闻的气味对心脏有害。
仅在几个世纪后，科学家们才开始考虑身体的节律可以用于治疗益处的可能性。生物学家弗朗茨·哈尔伯格是研究他称之为时间生物学的努力的领导者之一，时间生物学是指个体甚至单个细胞中生物学测量的随时间推移的规律波动。但首先，他和时间生物学家们必须说服他们的同事和公众，时间生物学是一门严肃的科学。在他1978年接受《人物》杂志采访时，一种名为生物节律的系统风靡一时——它使用您的出生日期生成三条线，据称代表智力、身体和情感状态的周期性升降。达拉斯牛仔队使用生物节律来计划比赛策略。生物节律似乎预测了克拉克·盖博的致命心脏病发作。有一段时间，人们甚至用它们来安排性生活时间，希望他们能够影响孩子的性别。
哈尔伯格强调，他所研究的与他称之为“愚蠢”的生物节律截然不同。“我们在身体的每个系统中都发现了周期，”2013年去世的哈尔伯格对《人物》杂志的记者说。“可以发现、测量并最终利用更多的周期。从用餐时间到抗癌药物的给药时间，与身体的节律合作而不是对抗，可以扭转健康与疾病之间的天平，甚至可以扭转生存与死亡之间的天平。”
这个想法最初遇到了相当大的怀疑。这听起来很夸张。癌症治疗怎么可能归结为时间安排？《人物》杂志的文章暗示，哈尔伯格的一些同事将他的想法归咎于“妄想症”。对大多数生物学家来说，一天中的时间很重要，这没有道理。他们在各种实验中获得了非常好的结果，只是在方便的时候做了这些实验。如果有些测试莫名其妙地没有给出相同的结果，可能有很多解释。
然而，今天，研究人员知道时间是实验或治疗成功或失败的真正因素。他们现在正在追踪一天中的时间如何写入我们身体的回路，这项努力可能有助于医生更有效和安全地治疗一系列疾病。
基因表达的周期性模式
乌利·希布勒回忆起1990年的一天，一个学生走进他的办公室说：“你必须撤回这篇论文。这全是假的。” 当时，日内瓦大学的教授希布勒正在研究所谓的转录因子。储存生命所有必要指令的DNA通常紧密地捆绑在细胞核中。当需要一组特定的指令（即基因）时，细胞核中的蛋白质就会展开相关的片段并进行转录。转录本离开细胞核前往细胞的外部区域，在那里它将被读取并用于构建蛋白质。这个过程称为基因表达。其中，转录因子是关键。
转录因子有多种形状，但它们共同的特征是能够控制转录发生的方式和时间。它们通过附着在DNA本身上来做到这一点，以及其他功能。它们也是使用基因中编码的指令制成的蛋白质，这使整个图景具有循环的性质。希布勒实验室的一位博士后研究员一直在分离肝脏中的转录因子。一切似乎都很顺利。他在大鼠中发现了蛋白质DBP的转录本，弄清了蛋白质的序列，并鉴定出了制造它的基因。那时，理解转录因子如何塑造单个组织仍处于起步阶段，而表征这种强大的调节剂是向前迈出的激动人心的一步。研究人员在著名的《细胞》杂志上发表了一篇论文。“他很高兴，我也很高兴，”希布勒说。
这位博士后去了他的新职位担任助理教授，一位学生接替了他的项目。三个月后，这位学生投下了重磅炸弹：他多次重复实验，但转录因子从未出现。
希布勒觉得很难相信他的博士后犯了欺诈罪，但还有其他选择吗？他立即自己尝试了这个实验。这一次，令希布勒困惑的是，DBP出现了。研究人员查看了每个变量，最终他们注意到了一些奇怪的事情。这位博士后在下午早些时候用大鼠的肝脏进行了实验。希布勒也在下午做了他的实验。但这位学生是一位农民的儿子，大约早上7点来上班，并在早上完成了这项工作。
事实证明，当这位学生寻找转录因子时，它根本不存在于可检测的水平。当时，研究人员普遍认为，基因在一天中的所有时间里或多或少持续地产生它们的蛋白质产物。但是，制造DBP的基因有一个24小时的周期，每天重复：早上几乎没有蛋白质被制造出来，但到了下午，水平飙升了300倍。希布勒和他的合作者在同年晚些时候发表的第二篇《细胞》论文中描述了这种令人惊讶的模式。
自那以来的几十年里，来自世界各地的研究人员发现，基因表达模式具有每日高峰和低谷的基因并非异常现象。在1990年代后期，研究光合作用蓝细菌的研究人员发现，超过80％的微生物基因根据昼夜节律（或每日节律）产生它们的蛋白质。这一发现是有道理的，因为这些生物与太阳息息相关，但很快就清楚地表明，苍蝇和小鼠中的许多基因也在振荡。辛辛那提儿童医院医疗中心的约翰·霍根施（John Hogenesch）及其同事于2014年发表的一篇论文更仔细地研究了这种现象，追踪了小鼠12种不同组织中近20,000个基因的表达。该团队每两小时记录一次基因表达水平，并意识到在黎明前和黄昏前有基因活跃的高峰期。此外，当研究人员查看总共有多少基因具有周期性模式时，该比例达到了基因组的惊人的43％。
根据谷歌学术搜索，自那以后，这项研究已被引用超过450次，因为涉及昼夜节律基因表达的论文涓涓细流已成洪流。最近对哺乳动物中按时钟运行的基因的估计，来自加利福尼亚州拉荷亚索尔克生物研究所的萨奇达南达·熊猫（Satchidananda Panda）及其合作者对非人灵长类动物的研究，该研究于2月份发表在《科学》杂志上，甚至更高：82％的基因——熊猫将这种差异部分归因于在他的研究中采样了更多组织。“这完全改变了事情，”熊猫说。“这意味着基因组有一个时间方面。”
将身体想象成一台鲁布·戈德堡机械，其中有数千个微小装置，它们的齿轮、篮子和弹簧必须在瞬间正确对齐，生命才能继续进行。事实证明，并非所有的弹簧或篮子在任何给定时刻都存在。如果您将弹珠沿着斜槽发送，则它在早上采取的路线可能与在晚上采取的路线不同。
所有这些定时表达的指挥是昼夜节律钟，它不是大脑中的单个物体或位置，正如名称可能让您相信的那样，而是一组大约十二种蛋白质。在一些研究人员发现基因表达周期性变化的同时，另一些研究人员正在揭示谜团的时钟方面。我们现在知道，由于来自大脑中光敏感区域（昼夜节律起搏器）的指示，时钟蛋白质自身的水平在一天的过程中会上升和下降。时钟蛋白质有助于驱动所有其他每日循环基因的表达，按下按钮并拉动拉杆，使某些蛋白质发挥作用并关闭其他蛋白质，从而调节从细胞分裂到新陈代谢的一切。它们几乎存在于身体的每个细胞中。
这项工作的意义日益重要：2017年诺贝尔生理学或医学奖授予了三位昼夜节律钟研究人员，他们发现了一种中央时钟蛋白质，该蛋白质在夜间在细胞中积累，在白天分解，并充当整个机器的曲柄。昼夜节律钟研究人员的发现意味着，在生物体层面上，做任何事情都有好时机和坏时机，尤其是在医疗干预方面。但确切而言，何时是好时机？
毒药还是解药？
对乙酰氨基酚，以包括泰诺在内的多个品牌名称销售，是一种伪装的危险品。它是一种用于最无辜用途的止痛药——头痛、肌肉酸痛——但当服用过量时，可能会损害肝脏。在几天之内，如果过量服用未得到治疗，患者可能会死亡。在美国，对乙酰氨基酚过量服用导致每年超过78,000人次急诊就诊。
对乙酰氨基酚的某些特殊致命性是否与人们服用它的时间有关？英国华威大学的计时药理学家罗伯特·达尔曼和他的同事在小鼠研究中发现了有趣的证据，表明答案是肯定的。当你在早上给小鼠服用危险的大剂量时，绝对不会发生任何不好的事情。“你在晚上给它服用，”达尔曼说，“肝脏基本上就完蛋了。”
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图片来源：塔米·托尔帕
这就是它的工作原理：作为时钟核心的两种蛋白质，称为CLOCK和BMAL1，在肝脏中经历它们的每日周期时，它们会拨动开关并导致DBP的转录。DBP反过来又导致POR酶的表达。POR作用于另一种酶，药理学家对此非常熟悉：CYP2E1，它是分解药物、酒精和食物中物质的肝酶之一。这种肝酶在人类体内在早上升高水平，在夜间活动的夜间小鼠体内在晚上升高水平。希布勒认为，这些酶是为了在生物体最有可能进食的时间做准备。
POR将电子传递给CYP2E1。如果人——或小鼠——最近吞下了对乙酰氨基酚，CYP2E1就会夹住药物分子。一系列快速、微小的变化（将氧分子移入，用质子和另一个电子执行障眼法）导致水的释放——而曾经是对乙酰氨基酚的一部分现在是一种极度危险的毒药。
大多数时候，这种毒药不会停留。当细胞色素释放毒药时，它会被另一种酶捕获并被抗氧化剂分解成无害物质。但是，这种抗氧化剂也恰好是按照昼夜节律钟设定的时间表产生的。如果对乙酰氨基酚在细胞色素存在且没有足够的抗氧化剂来处理它时到达，毒药就会积累，灾难就会发生。对于小鼠来说，危险区是晚上。对于人类来说，如果生物学原理相同，那将是在早上。
有趣的是，破坏时钟消除了早晚之间致命的差异。“我们可以证明，如果我们关闭肝脏中的时钟，这种节律就会消失，”达尔曼说。在这些无时钟的细胞中，基因的表达方式更加无序。那么，想象一下一台鲁布·戈德堡机械，它大致同时发挥其所有部件的作用，以一种遗传的嘈杂声，如果动物要保持健康，这种嘈杂声可能无法长期维持。但是，小鼠实验确实证明，昼夜节律钟是药物作用的关键。
昼夜节律对常用药物的影响
如果基因组的如此大部分仅在一天中的某些时间产生蛋白质，并且如果药物与这些物质相互作用，那么给药时间可能比对乙酰氨基酚更重要。事实上，霍根施和他的同事在2014年的论文中报告说，美国100种最常用药物中有56种靶向节律性表达的蛋白质。这些药物中约有一半在体内的半衰期不到六个小时，这表明定时给药可能会对其有效性产生影响。例如，用于预防心脏病发作的阿司匹林在体内的半衰期很短。但该研究表明，它靶向的酶在心脏、肺和肾脏组织中表现出每日周期。也许这种模式解释了2005年对高血压患者进行的一项试验的结果，该试验表明，睡前服用阿司匹林可以降低血压，而在早上服用该药会略微升高血压。2014年进行的一项规模较小的随机人体研究表明，睡前服用阿司匹林会导致一种导致血栓的血细胞活动减少。早上服用阿司匹林则没有这种效果。
除了探索昼夜节律对常用药物的影响外，许多现在对所谓的计时医学（即为了最大程度的安全性和有效性而定时治疗）感兴趣的研究人员都将重点放在一些特别危险的药物上：用于治疗癌症的药物。化学疗法可能会在某些患者中引起强烈的副作用和永久性损害。产生这些副作用的生化过程与对乙酰氨基酚发生的情况有一些共同之处。与对乙酰氨基酚一样，一些化学疗法可以与受昼夜节律控制的肝酶相互作用，并且它们的疗效有时似乎取决于给药时间。几十年前，哈尔伯格和他的同事发现，患有癌症的小鼠是生是死取决于它们接受药物的时间，明尼苏达大学的杰曼·科内利森（Germaine Cornelissen）说，她在他之后不久就来和他一起工作。
华威大学的计时生物学家兼肿瘤内科医生弗朗西斯·列维（Francis Levi）和他的合作者已经对这个想法进行了20多年的严格测试。在一项里程碑式的研究中，列维和他的同事研究了93名结直肠癌患者在特定时间接受药物治疗后的情况。在人体细胞中，二氢嘧啶脱氢酶负责安全分解化疗药物氟尿嘧啶。该酶的水平在午夜前后飙升近40％。研究人员推断，如果患者可以在那时获得药物，他们可能会看到更少的痛苦、危险的副作用。事实上，科学家们发现粘膜炎症减少了五倍，因副作用住院治疗减少了三倍。
在另一项试验中，该团队发现接受定时治疗的结直肠癌男性患者存活时间更长，但女性患者则没有。“[这项发现]并不意味着女性不会从计时疗法中受益，”列维说，“只是女性的计时必须与男性的计时不同。” 事实证明，对于这种特殊的药物，至少在小鼠中，雌性时钟蛋白质的周期与雄性时钟蛋白质的周期差异足够大，以至于最佳治疗时间相差数小时。列维和他的合作者与一家生物医学设备公司合作开发了泵，即使在患者或医生睡着时，也可以在预定时间注射剂量。
但是，如果这些数据已经发表了几十年，为什么计时医学没有得到更广泛的应用呢？首先，并非所有试验都看到了效果。很难判断这是因为实验者没有查看足够多的一天中的时间或其他变量，还是仅仅是因为定时给药没有任何好处。在列维和其他先驱者研究这个问题的大部分时间里，昼夜节律钟如何运作以及它究竟如何影响服用药物后发生的事情的机械细节仍然不确定。
新的见解可能会提高该领域的知名度。3月份，中国和美国的研究人员概述了昼夜节律钟在32种不同类型的癌症中的功能。在另一篇最近的论文中，霍根施和他的同事发现，在正确的时间给小鼠服用化疗药物，即当酶可以清除危险的副产品时，其毒性会减半。
与此同时，越来越多的证据支持将定时治疗用于其他疾病，包括炎症性和自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎，其患者长期以来一直抱怨早上关节肿胀、疼痛。研究这种现象的英国曼彻斯特大学的朱莉·吉布斯（Julie Gibbs）说，我们现在知道，昼夜节律钟正在驱动此时关节的炎症。她说，另一组进行的一项临床试验表明，一种被设计为在醒来前存在的药物定时释放制剂已显示出显著的成功。甚至血脑屏障在某些时候也可能更具渗透性：宾夕法尼亚大学的阿米塔·塞加尔（Amita Sehgal）和她的实验室刚刚在果蝇实验中报告说，癫痫药物在夜间最有效，因为从大脑中移除药物的分子泵具有周期性表达。
感谢关于昼夜节律钟的大量论文，这项研究不再受试验和错误驱动。“过去40年的努力在很大程度上是偶然的，”霍根施说。“我们现在有了基于原理、基于机制的策略。” 换句话说，研究人员可以为身体按时间表运行这一事实做好计划。
个性化医疗的潜力
制药公司和临床医生尚未像科学家那样热情地回应——至少目前还没有。在动物身上发现的分子机制的人体试验进展缓慢。而且，医学院通常不研究时间生物学，这意味着可能合理使用这些信息的人对它知之甚少。从制药公司的角度来看，控制一天中的时间是一件昂贵的事情。想象一下进行双倍的测试，只是为了看看早上和晚上是否有不同的效果——更不用说介于两者之间的所有时间了。
更复杂的是，一些证据表明，最佳给药时间在个体之间可能差异很大。虽然我们都在大致相同的时间表上运行，但有些人稍微慢一些或快一些。科内利森和她在日本的同事发现，在高血压患者中，对昼夜节律的个性化监测可以确定每个人的不同最佳治疗时间。列维的癌症研究也发现，研究患者自己的个人每日周期非常重要。这种程度的细节可能看起来令人眼花缭乱。
制药公司已经绊倒在昼夜节律钟上。列维说，早在1980年代，一家制药公司试图通过引入缓释制剂来减少可能引起胃部问题的消炎药的副作用。“这是一场真正的灾难，”列维回忆道。尽管该公司付出了所有努力，但严重副作用的发生率并未下降。应其要求，列维对约500名患者进行了一项试验，发现该药物实际上在早上毒性最大，而新药丸的设计正是在早上服用，这可能是肝酶循环的结果。在药物上市之前检查此类影响可能是一种避免此类失误的方式，并可能提高疗效。
实际上，个体差异可能不仅仅是不便之处；它也可能是制药公司的机会。个性化医疗——治疗可以专门为患者设计——正在兴起，而将时钟纳入其中的目标与之相吻合。如果可以通过为特定人群分配时间或给他们一种仅在稍后才起作用的制剂来消除副作用，那么这对制药商来说是净收益。为此，通过简单的、非侵入性的测试来判断某人在其每日周期中的位置变得容易得多。例如，霍根施目前正在研究一种使用棉签在患者皮肤上擦拭采集的细胞的检测方法。
有一天，我们会像了解自己的血型一样了解自己时钟的细节吗？我们会收到一张定制的时间卡，指示何时服用药物吗？答案各不相同，但“我真的认为会这样，”希布勒说。
因为如果我们能够回到修道院里患有哮喘的僧侣的时代，现代肺科医生可以解释说，哮喘发作倾向于在凌晨发生的一个原因可能是因为那时某些昼夜节律激素会飙升。它们会收缩肺部的通道，从而在一些患有哮喘的人身上引发危机，而一种名为茶碱的药物可以减少这种影响。今天，茶碱在睡前服用，装在一个随时间溶解的胶囊中，以便在几个小时后需要时它会在血液中存在。在凯lius Aurelianus写下哮喘在夜间发作的1500多年后，我们对时间和身体有了一些答案——以及新的谜团需要解决。”