演化如何帮助我们理解和控制癌症

座头鲸是地球上现存或曾经存在过的最大的动物之一。它也是一个由数万亿个合作细胞组成的庞大社会。不同的细胞类型协调着进食、呼吸、游泳、繁殖、对其他动物的反应以及鲸鱼生存和繁荣所需的所有功能。如果你观察大象、人甚至巨人柱仙人掌的内部，你会看到一个类似的运转良好的细胞文明。

多细胞生物最初进化出来是因为合作的细胞比单细胞细菌等独行侠具有优势。资源共享使生命形式变得更大——这种优势有助于它们抵抗捕食者——因为细胞所需的营养物质和化学信号可以在体内运输。劳动分工使细胞能够专门化并构建有用的部分，例如胃或腿。团队合作使它们能够维持健康细胞外环境，从而比原本寿命更长。

但合作是一个脆弱的命题。在多细胞生命中，作弊者可以蓬勃发展。通过囤积资源，它们比合作者复制得更快并接管，除非有机制来强制合作。作弊细胞可以利用它们所居住的合作细胞社会，过度增殖，垄断营养物质，并以其他方式破坏使多细胞生物在首先可行的和谐。这种细胞作弊就是我们所知的癌症。

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癌细胞打破了正常细胞的规则。它们在不应该分裂时分裂，在应该死亡时不死亡，抢夺其他细胞的必需品，逃避细胞工作并污染细胞外空间。当合作细胞抑制过度生长和增殖时，癌细胞通常会逃避生长抑制信号。合作细胞的寿命有限，但癌细胞抵抗细胞死亡并躲避通常会摧毁它们的免疫系统。正常细胞分配生存必需的营养物质和化学信号，但癌细胞会生长额外的血管来为自己获取更多资源。这些对比向我们表明，作弊不仅仅是癌症的隐喻。它是对癌症细胞现实的描述。

这种演化和合作的视角正在为科学家提供关于癌症如何发生的新见解——以及为什么它不会发生。例如，鲸鱼和大象等巨型动物，尽管有大量可能出错的细胞，但很少患癌症。为什么？包括我们在亚利桑那州立大学亚利桑那州癌症演化中心的团队在内的许多研究人员检查了这些巨型动物的基因组，发现它们拥有许多基因副本，这些基因可以摧毁突变并产生异常蛋白质的细胞，这是癌症的信号。这些动物还拥有触发 DNA 修复的基因的额外副本。这些基因本质上是合作警察。其中一种名为 TP53 的基因已被确定为人类的癌症抑制基因——但与巨型动物不同，我们只有两个副本，而且毫不奇怪，我们更容易患恶性肿瘤。研究人员现在正试图将这些基因的作用转化为疗法，并在整个生命之树中寻找类似的基因。肿瘤学家甚至开始使用进化原则来设计化疗，以保护新生肿瘤内侵略性较弱、自私性较弱的细胞，从而降低癌症的危险性。

合作游戏

当我获得心理学本科和研究生学位时，我首先被合作与作弊之间的这种进化相互作用所吸引。我编写了计算机程序，测试不同策略对假设种群的影响，就像网络中的节点一样。通常，在这样的模型中，如果没有遗传相关性或互惠社会规范等制衡力量来约束它们，作弊者会胜过合作者。起初，我试图了解是什么有助于维持人类社会中合作的稳定性。但后来我开始了解癌症背后的生物学以及癌细胞的行为方式，并且清楚地看到，许多癌细胞活动看起来像是多细胞系统中合作的崩溃。癌症——在我看来，它似乎是一种毫无意义的疾病，一种生物体自我毁灭——开始变得有意义。

当我深入研究时，我发现细胞作弊在从人类到蛤蜊再到仙人掌的许多复杂生物中都表现为癌症和类似癌症的现象。例如，植物表现出称为束状畸形的类似癌症的突起。最引人注目的例子之一是冠状仙人掌。巨人柱仙人掌可能会在植物生长尖端的 分生组织细胞（相当于动物的干细胞）中发生突变。这些突变会导致细胞过度增殖和异常生长，并呈扇形展开成冠状突起。束状畸形可能非常漂亮，但就像人类的癌症一样，它们会造成损害。冠状仙人掌通常会扰乱开花，从而损害繁殖，并且更容易受到疾病和伤害。

我意识到，这些细胞合作的崩溃中的许多都与“癌症的标志”惊人地相似，“癌症的标志”是癌症生物学家开发的描述恶性肿瘤一般趋势的框架。除了过度增殖等之外，侵袭其他组织是癌症的标志之一，而进化的方法表明，侵袭可能是细胞作弊的结果。当癌细胞过度使用其局部环境中的资源时——例如，产生消化附近组织的酶——该过程通常会破坏其正常的细胞环境。我们从生态学中知道，在其环境中耗尽资源的生物体面临更大的压力，需要进化出通过“扩散进化”移动的能力。

癌细胞对这种移动压力做出反应。我创建了一个癌症模型，该模型表明，细胞资源消耗率越高，导致细胞进化出更大的移动倾向，我的同事和我于 2012 年在《癌症预防研究》中报告了这一发展。我们的结论表明，癌细胞对资源的过度使用可能是驱动癌症转移或扩散的压力之一。甚至在侵袭其他组织发生之前，资源的退化可能会推动癌细胞进化出在肿瘤内部移动的能力。

这种生态和进化的视角突出了识别癌细胞的新方法，超越了典型的标志，例如过度复制。2017 年，生物学家卡洛·马利和我以及亚利桑那州立大学的其他同事在《自然评论癌症》中指出，科学家可以寻找未正确调节其行为其他方面的细胞。这些特征包括消耗资源过快的细胞或产生破坏周围环境的蛋白质和酶的细胞。

捕捉作弊者

多细胞体内部的合作不仅仅是细胞抑制过度活动。它还与其他细胞合作，以检测和抑制作弊行为的发生。身体已经进化出做到这一点的方法。例如，细胞通常只有在获得邻居的“许可”后才能复制，邻居会触发生长信号的释放。如果任何细胞偏离了适当的多细胞脚本，它们就会成为其细胞邻居或免疫系统摧毁的目标。

癌细胞也会欺骗自身遗传密码中的检测器。其中一个哨兵是癌症抑制基因 TP53。它编码一种名为 p53 的蛋白质，该蛋白质在细胞控制的许多方面起着核心作用，从阻止细胞周期和启动 DNA 修复，到在细胞受损过于严重时触发细胞凋亡（受控细胞死亡）。我们警察部队中的其他基因包括 BRCA，一种关键的 DNA 修复基因；当 BRCA 发生突变且无法执行其正常功能时，会增加患乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的风险。

TP53 家族中的基因（其他基因包括 TP63 和 TP73，它们都有助于维持基因组的完整性）在多细胞生物中进化得非常早，最早出现在海葵等原始生物中，并提供了足够的生存优势，随后在整个多细胞生命之树中广泛传播。2019 年，澳大利亚彼得·麦卡勒姆癌症中心的安娜·特里戈斯及其同事报告称，癌症中的常见突变绝大多数影响涉及 TP53 等基因的信号通路。此外，他们发现，甚至在多细胞性进化之前就已进化的这些遗传调控系统与那些进化出来以在向多细胞性过渡期间控制这些更自私的细胞行为的系统之间存在通信丧失。科学家们使用一种称为系统发育地层学的技术，通过比较现有生物体的基因特征来确定可能的共同祖先，最终显示这些基因在生命进化树中出现的位置和时间，从而确定了基因的年龄。然后，他们查看了来自 9,000 多名患者的肿瘤中的突变基因，发现有助于调节多细胞合作的基因经常受到损害。

TP53 等基因如何发现作弊行为？它们似乎充当细胞活动的信息收集器。例如，关于细胞中突变数量增加或异常蛋白质产生增加的信号从细胞的其他地方和基因组的其他部分流向这些基因。这些信号最有可能表明该细胞不再与多细胞体正常合作。它们会触发 TP53 和类似基因的作用，这些基因可以阻止细胞复制周期并启动 DNA 修复。如果这些措施不足，这些基因会诱导细胞死亡，以保护生物体免受细胞可能构成的潜在威胁。

人类体内的两个 TP53 副本来自我们的父母：一个来自我们的母亲，一个来自我们的父亲。如果这些 TP53 副本之一自身发生突变，这将导致一个人一生中患癌症的总体风险大大增加。患有一种名为李-弗劳梅尼综合征的罕见疾病的人只遗传一个 TP53 副本，这使他们极易患癌症。

相比之下，大象拥有 40 个版本的 TP53 副本——它被称为 EP53——包括我自己在内的几位科学家认为，这解释了为什么这种巨型动物很少患癌症。这种恶性肿瘤的缺失长期以来一直是一个肿瘤学难题，被称为佩托悖论。1977 年，牛津大学的流行病学家理查德·佩托及其同事指出，较大（和寿命较长）的生物体应该比较小的生物体更容易患癌症，因为较大的生物体拥有更多的细胞，从逻辑上讲，这应该会增加恶性突变的机会。然而，他指出，癌症风险与体型大小并不相关。在我们 2017 年发表的一项研究和正在进行的工作中，我们的研究小组发现这种悖论存在于整个动物界。我们创建了一个大型动物园和兽医病理记录数据库，了解到较大和寿命较长的物种与较小和寿命较短的物种的癌症发病率基本相同；我们持续的分析指出了更多这种模式的实例。

对我们来说，这表明大型和长寿的生物体具有特别好的机制来抑制细胞作弊，例如那些额外的 EP53 副本。进化遗传学家将大象基因组与几种相关物种（例如猛犸象）的重建基因组进行了比较，发现随着该谱系中的动物变得更大，它们不断添加更多 TP53 样基因的副本。这种重复发生表明，这些基因在大型体型的进化中发挥了重要作用。庞大的体型帮助大象及其亲属躲避了捕食者，而癌症抑制基因则帮助大象在其庞大的身体中躲避了作弊细胞。

这似乎是一种模式。在生命史上，巨型身体已经进化了很多次，无论是在陆地上还是在海洋中，而检查作弊者的基因也随之进化。例如，在鲸目动物（包括海豚和鲸鱼的分类群）中，存在巨大的体型差异。座头鲸大约是与其密切相关的普通小须鲸的四倍大，而虎鲸可能比与其密切相关的宽吻海豚大 20 倍。而细胞合作警察部队中的基因数量随着该群体中体型的增加而增加。我们的研究团队成员仔细观察了座头鲸的基因组，发现了参与细胞凋亡过程的基因的重复，当细胞意识到它们无法再正常工作时，基本上会杀死自己。较小的鲸目动物没有那么多这些基因的副本。在大型鲸鱼中，我们的小组还发现了进化选择的证据，证明了许多参与癌症抑制的基因，例如细胞周期检查点基因、细胞信号基因和参与增殖的基因。其中一个基因，称为 PRDM2^T，调节鲸目动物版本 TP53 的表达，这再次表明了该特定 DNA 序列的核心作用。

阻止作弊细胞并非易事，因为具有讽刺意味的是，停止与正常细胞合作的恶性细胞可能会开始彼此合作。这使得健康细胞的情况更加糟糕。例如，癌细胞可以彼此产生生长因子。它们还可以通过产生有助于恶性细胞伪装自己的分子来帮助屏蔽它们的作弊同伴，从而使免疫细胞更难检测到它们。我的小组对体内细胞种群的计算模型表明，这种癌细胞合作可能会进化，并且当癌细胞与其基因克隆相互作用时，更有可能发生这种情况，这种情况经常发生在肿瘤中。规则破坏者之间的这种合作可能会推动它们成功转移和侵袭其他组织的能力。癌细胞可以成群移动，使用电和化学信号，有时会形成一长串细胞，进入身体的其他部位。一项研究发现，与血液中的单个癌细胞相比，血液中的肿瘤细胞群成功产生转移的可能性高出 23 到 50 倍。

改善自然检测

合作的癌细胞看起来确实像是噩梦，但理解细胞之间合作的作用确实让我们思考阻止作弊者的新方法，即使它们联合起来也是如此。例如，有可能加强我们的自然作弊检测系统。我们研究中心的一些成员目前正在致力于使用大象丰富的 EP53 基因开发癌症治疗方法。在试管实验中，他们已经表明，将 EP53 剪接到基因组中可以恢复从人类和狗骨肉瘤中提取的细胞中受损的 p53 功能。EP53 的添加增强了通常有助于保护身体免受癌细胞侵害的细胞凋亡反应。称为免疫系统检查点阻断剂的疗法是另一个令人兴奋的领域。这些药物阻止癌细胞向免疫细胞发送误导信号的能力——这些信号掩盖了它们不断升级的作弊行为——并且它们在治疗黑色素瘤等癌症方面取得了一些成功。

另一种方法，称为适应性疗法，试图通过维持癌细胞群体中尚未完全恶化的细胞来削弱癌细胞群体。肿瘤学家没有用大剂量的化疗轰炸肿瘤——这最终有利于进化出抵抗药物的细胞，就像不断地在农作物上喷洒杀虫剂导致昆虫产生抗药性一样——而是尝试了一种更克制的方法。他们仅使用足够的化疗来保持肿瘤较小。允许对药物敏感的细胞存活下来并与耐药细胞竞争资源可以使后一种细胞群保持在较低水平。在对患有侵袭性前列腺癌的患者进行的早期临床试验中，与标准疗法的平均约 13 个月相比，这种方法使肿瘤得到控制至少 34 个月。这些测试正在进行中。

并且由于作弊者之间的合作——盗贼之间扭曲的荣誉——似乎是癌细胞的一个重要策略，我的同事和我已经提出阻止分子这些作弊者在相互发出信号以生长或开发为肿瘤供血的新血管时来回传递。这将使癌细胞更难协同工作。鉴于细胞群更有效地侵袭和转移的能力，干扰癌细胞用来相互粘附的分子的能力可能是未来疗法的另一个方向。体内某些称为斑珠蛋白的粘性蛋白水平较高的患者转移更多，生存率更低，这表明这些蛋白质是值得研究的靶点。

体内癌细胞的社会生活比我们预期的要复杂得多。但我们正常的健康细胞可以说更加复杂，并且在其中蕴藏着许多对抗流氓细胞的武器。我们不仅是细胞合作的堡垒：我们每个细胞内部都包含一个复杂的基因网络，可以检测和响应作弊行为。毕竟，我们是从多细胞祖先的谱系中进化而来的，这些祖先抑制癌症的时间足够长，可以繁殖，并且它们的后代将这些特征传承了下来。

从生命进化的宏伟蓝图来看，尽管细胞作弊持续存在，但细胞合作已经取得了巨大的成功。癌症可能会打破身体的规则，但我们——以及鲸鱼和地球上所有其他形式的多细胞生命，都经过数十亿年自然选择的磨练——掌握着恢复和平共处的工具。