科学家如何制造人造血液？与真血相比，效果如何？

加州大学圣地亚哥分校的罗伯特·M·温斯洛回复

“‘人造血液’的概念听起来很简单，但事实并非如此。当威廉·哈维在1616年首次描述血液循环时，科学家们开始思考血液是否可以被移除并被其他液体替代，例如葡萄酒和牛奶。他们认为通过这样做，疾病可以被治愈，甚至性格也可以被改变。显然，有一些有趣但令人失望的实验！”

“现代人造血液的研制工作受到第一次和第二次世界大战中军队的推动，以及最近在1980年代早期发现艾滋病毒可以通过输血传播的刺激。由于血库改进的采集和筛查，血液现在是安全的。但是，血液仍然需要交叉配型，并且只能储存几周，之后就必须丢弃。如果有一种可以替代血液的解决方案可以立即获得，如果它是完全安全的，并且可以长期储存，那么它将在紧急情况、灾难和战争中非常有用——更不用说在那些血液采集和储存不如美国和西欧等国家完善的国家了。”

关于支持科学新闻业

如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关塑造我们当今世界的发现和想法的具有影响力的故事的未来。

“血液当然有很多功能，而人造血液的设计目的只是为了实现其中一项功能：携带氧气和二氧化碳。尚未发明出可以替代血液其他重要功能的替代品：凝血和免疫防御。因此，今天正在开发的替代解决方案更准确地描述为氧气载体。基本上有两种类型的氧气载体，它们在运输氧气的方式上有所不同。一种是基于全氟化合物，另一种是基于血红蛋白。”

“全氟化合物是惰性材料，其溶解氧的能力大约是血浆（红细胞周围的液体）的50倍。全氟化合物生产成本低廉，并且完全不含生物材料，因此不存在感染性病原体污染的风险。然而，为了发挥作用，它们必须与其他使其能够与血液混合的材料结合。这些伴随材料是称为脂质的脂肪化合物。它们以乳液的形式存在，乳液是极小颗粒在液体中的悬浮液，可以注射到患者体内。美国食品和药物管理局批准了一种这样的脂质产品，但事实证明它并不成功，因为可以给药的量不足以实现显着的益处。改进型的全氟碳乳液正在开发中，但尚未上市。”

“基于血红蛋白的氧气载体（HBOC）利用了在血液中发现的相同的携氧蛋白质分子。氧气以化学方式与血红蛋白结合，而它仅溶解到全氟碳乳液中。HBOC与红细胞的不同之处在于，血红蛋白不包含在膜内。红细胞的膜包含决定血液‘类型’（A、B、AB或O型）的抗原分子。由于HBOC没有膜，因此它们不需要按类型交叉配型，可以给予任何患者而无需事先检测。此外，这些人造氧气载体可以长期储存，大大简化了血库的工作。最重要的是，HBOC可以在实际血液无法获得的情况下和地点使用，例如在灾难现场、欠发达国家或战区。”

“当从红细胞中移除血红蛋白时，会出现两个主要问题；这些问题解释了迄今为止在该领域进行的大量科学研究。首先，红细胞膜保护血红蛋白免于降解，并保护组织免受游离血红蛋白的毒性作用。其次，当氧气由无细胞载体而不是红细胞输送时，复杂的生物学机制会改变通过最小血管（小动脉和毛细血管）的血流。克服这两个问题都取得了重大进展，并且几种HBOC产品现在正处于高级人体试验阶段。预计在未来一到两年内，这些产品中的第一批将可供医生用于患者。”

“问题的第二部分，关于氧气载体的功效，很难回答。从上面的讨论中可以清楚地看出，真血和人造血液并非严格意义上可比，因此对照比较很棘手。美国食品和药物管理局和国立卫生研究院已举行两次重要会议，以讨论应如何开发这些新产品。一个暂定的答案是，如果人造产品可以减少血液的使用，它将实现一个有用的目标。但根据动物研究，我们该领域的许多人认为，HBOC将比血液更好地发挥其专门功能——向组织输送氧气。”

温斯洛建议以下进一步阅读材料

基于血红蛋白的红细胞替代品。罗伯特·M·温斯洛。约翰·霍普金斯大学出版社，1992年。

血液替代品——一个移动的目标。罗伯特·M·温斯洛，《自然医学》，第1卷，第11期，第1212-1215页；1995年。

血液替代品。罗伯特·M·温斯洛，《科学与医学》，第4卷，第2期，第54-63页；1996年。

“血红蛋白是红细胞中负责将氧气从肺部输送到其他组织的蛋白质。因此，目前制造血液替代品的方法是使用从红细胞中提取的血红蛋白。然而，从红细胞中提取的原始血红蛋白不能用作血液替代品。每个血红蛋白分子由四个亚基组成，称为四聚体。当注入体内时，血红蛋白分子会分解成可能具有毒性的半分子或二聚体。游离溶液中的血红蛋白还存在其他相关问题。挑战在于修饰血红蛋白，使其可用作血液替代品。”

“第一代血红蛋白血液替代品依赖于血红蛋白的分子修饰，无论是通过化学交联分子还是通过使用重组DNA技术对其进行修饰。所谓的双功能试剂可以将血红蛋白分子彼此交联以形成聚合血红蛋白。交联的血红蛋白分子是稳定的，不会分解。一些双功能试剂还可以将每个血红蛋白分子内部交联，以防止其分解成二聚体。应用于大肠杆菌的重组技术可以产生不会分解成半分子 的改变的血红蛋白分子。血红蛋白也可以与可溶性聚合物交联以形成所谓的共轭血红蛋白。以上所有修饰还会产生血液替代品，其向组织释放氧气的能力比红细胞更强。”

“与红细胞不同，血液替代品可以进行巴氏消毒、过滤和化学清洁，使其无菌。这些程序可以去除导致艾滋病和肝炎等疾病的微生物。由于替代品没有带有血型抗原的细胞膜，因此使用前无需进行交叉配型和血型鉴定。这节省了时间和设施，并允许现场输血。此外，血液替代品可以储存一年以上，而使用标准方法储存的供体血液只能储存约一个月。”

“另一方面，这些第一代血液替代品在人体循环系统中只能停留约20至30小时（典型的红细胞持续约100天）。因此，它们目前的作用仅限于短期应用。例如，替代品正在人体中进行测试，以替代在某些心脏、癌症、骨科和创伤手术中失血的情况。另一个有希望的应用是减轻事故、灾难或战争造成的创伤性损伤中严重出血的影响。”

“使用多家公司产品的临床试验正在进行中。就聚合血红蛋白而言，Northfield公司目前正处于III期（大规模疗效）临床试验阶段，该试验将多达5,000毫升的血液替代品输注到外科手术患者体内。该公司正在使用吡哆醛化戊二醛交联的人血红蛋白。Biopure公司正在进行II期（小规模疗效）临床试验，使用吡哆醛化戊二醛交联的牛血红蛋白。Hemosol公司正在外科手术患者中进行II期临床试验，使用一种新的交联剂形成一种称为o-拉菲诺糖交联的人聚合血红蛋白的分子。就分子内交联的血红蛋白而言，Baxter公司目前正处于大量外科手术患者的III期临床试验阶段；该公司正在使用双阿司匹林交联的人血红蛋白。Somatogen公司目前正深入进行其重组人血红蛋白的II期临床试验。在共轭血红蛋白方面，Enzon公司目前正处于II期临床试验阶段，Apex公司目前正处于I期（安全性）临床试验阶段。”

“交联血红蛋白和封装血红蛋白的基本思想可以追溯到1960年代（参见T.M.S. 张，《科学》，第146卷，第524页；1964年，以及H. F. Bunn和J. H. Jandl，《美国医师协会汇刊》，第81卷，第147页；1968年）。由于公众对供体血液中艾滋病毒的担忧，认真开发供公众使用的血液替代品的集中努力直到1986年之后才开始。不幸的是，一种产品必须经过多年的研发和随后的临床试验才能准备好在患者中使用。血液替代品至少还需要一到两年才能用于常规用途。如果在1960年代进行了认真的开发工作，那么血液替代品本应在1986年就已经上市了。但实际上，公众仍然持续暴露于供体血液中潜在的、尽管极其罕见的艾滋病毒风险中。”

“目前的第一代血液替代品主要对短期用途有效，因为它们的循环时间很短。它们也没有保护身体免受氧化剂（如氧自由基）侵害所需的酶。不受控制的氧自由基可能导致再灌注损伤和其他问题。酶在防止血红蛋白被氧化成变性血红蛋白（不能携带氧气）方面也很重要。研究人员正在研究解决这个问题的方法，包括将所需的酶与血红蛋白交联或进一步修饰血红蛋白的分子结构。这些进展将出现在第二代血液替代品中。”

“即使在那些第二代替代品中，血红蛋白分子也不会受到红细胞膜的保护。因此，研究人员正在研究更复杂、第三代的血液替代品，这些替代品将血红蛋白和所需的酶封装在人造红细胞内部。一种方法是将血红蛋白封装在直径约为0.2微米（百万分之一米）的脂质囊泡内。这种技术还可以增加循环时间。最近的一种方法是使用纳米技术将血红蛋白和酶封装在直径约为0.15微米的可生物降解的聚乳酸膜纳米胶囊内。”

“第一种修饰血红蛋白血液替代品应该很快就可以用于临床应用。然而，研究人员现在正面临着与1960年代和1970年代相同的许多问题。资助机构将其资源集中于国家优先事项；血液替代品研究通常不被认为是紧急项目。与此同时，私营企业通常不支持改进目前不完善的替代品所需的长期研发。血液替代品开发商已经形成了一个国际网络——国际人工细胞、血液替代品和固定化生物技术学会 (www.physio.mcgill.ca/artcell/isabi.htm) ——以促进他们的努力，并鼓励世界各地的国家委员会和委员会将血液替代品纳入国家医疗政策的优先领域。”

“除了迄今为止讨论的血红蛋白替代品外，还有另一种基于全氟化合物的血液替代品，全氟化合物是氧气可以溶解的合成液体。全氟化合物被制成细乳液用作氧气载体。它们最大的优点是它们是合成材料，因此可以大量生产；此外，它们的纯度也更容易控制。另一方面，全氟化合物携带氧气的能力比血红蛋白低得多，因此患者必须呼吸富氧空气混合物。”

“改进的氟化学品最近使得可以使用更高浓度的全氟化合物而不会引起医疗并发症。Alliance公司开发了一种基于全氟辛基溴（C8F17Br）和蛋黄卵磷脂作为表面活性剂的血液替代品。该公司目前正在进行II期临床试验，以推迟手术中输血的需求，特别是与自体输血（恢复先前从患者身上采集的血液）一起使用时。目前，血液替代品的安全剂量限制为500至1,000毫升。HemoGen公司的一个小组开发了以甘油三酯和蛋黄卵磷脂为表面活性剂的全氟二氯辛烷（C8F16Cl2）。全氟化合物的潜在用途之一是用于那些宗教信仰不允许他们使用供体血液或由供体血液制备的产品的患者。”

“有关血液替代品的更多信息可从人工细胞与器官研究中心网站获取。”