正在爆发的 2019 年新型冠状病毒 (2019-nCoV)——世界卫生组织已宣布其为国际公共卫生紧急事件——以其所属的病毒家族命名。“冠状病毒”这个词最初可能对许多人来说很陌生，但大多数人都遇到过此类病毒的较温和形式，其中四种毒株约占普通感冒病例的五分之一。其他类型会导致在某些动物种群中流行的疾病。但在不到二十年前，所有已知的人类变种引起的疾病都非常轻微，以至于冠状病毒研究有点冷门。
这一切在 2003 年发生了改变，当时在中国 SARS（严重急性呼吸综合征）爆发背后的病原体被确定为冠状病毒。“该领域的每个人都感到震惊，”宾夕法尼亚大学的微生物学家苏珊·韦斯说。“人们开始真正关心这一类病毒。” 据信，那次疫情始于冠状病毒从动物（最可能是果子狸）传播到人类，导致了一种称为人畜共患病的疾病。这些病毒易于进行此类传播，这一点在 2012 年再次被强调，当时另一种病毒从骆驼传播到人类，导致了 MERS（中东呼吸综合征）。截至今日，该疾病已造成 858 人死亡，主要在沙特阿拉伯，约占感染者的 34%。
SARS、MERS 和新型冠状病毒几乎可以肯定都起源于蝙蝠。对 2019-nCoV 基因组的最新分析发现，它与之前在中国特定蝙蝠物种中发现的一种冠状病毒共享 96% 的 RNA。“这些病毒已经在蝙蝠中传播了很长时间”，而没有使动物生病，爱荷华大学的微生物学家斯坦利·珀尔曼说。但是，在中国武汉的动物市场没有出售蝙蝠，据信目前的疫情在那里开始，这表明可能涉及中间宿主物种。这种情况似乎是这些疫情的共同特征。此类宿主可以通过促进更多或不同的突变来增加病毒的遗传多样性。
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但是，冠状病毒到底是什么？是什么决定了它是否、何时以及如何传播给人类，以及它的传染性有多强？又是什么造成了打喷嚏和致命疾病之间的区别？自从这些病毒首次作为严重的全球健康威胁出现以来，研究人员一直在研究它们的分子生物学，以努力回答这些问题。
冠状病毒的解剖结构
冠状病毒是包膜的单链 RNA 病毒，这意味着它们的基因组由 RNA 链（而不是 DNA）组成，并且每个病毒颗粒都包裹在蛋白质“包膜”中。病毒基本上都做同样的事情：侵入细胞并占用其某些成分来制造自身的许多副本，然后感染其他细胞。但是，RNA 复制通常缺乏细胞在复制 DNA 时使用的纠错机制，因此 RNA 病毒在复制过程中会犯错误。冠状病毒拥有所有 RNA 病毒中最长的基因组——由 30,000 个字母或碱基组成——病原体复制的材料越多，出错的机会就越多。结果是这些病毒变异非常迅速。其中一些突变可能会赋予新的特性，例如感染新细胞类型甚至新物种的能力。
冠状病毒颗粒由四种结构蛋白组成：核衣壳蛋白、包膜蛋白、膜蛋白和刺突蛋白。核衣壳蛋白形成遗传核心，包裹在由包膜蛋白和膜蛋白形成的球体中。刺突蛋白形成俱乐部状的突起，遍布整个球体，类似于皇冠或太阳的日冕——因此得名。这些突起与宿主细胞上的受体结合，决定了病毒可以感染的细胞类型——以及物种范围。
导致普通感冒的冠状病毒与导致严重疾病的冠状病毒之间的主要区别在于，前者主要感染上呼吸道（鼻子和喉咙），而后者在下呼吸道（肺部）中繁殖，并可能导致肺炎。SARS 病毒与一种称为 ACE2 的受体结合，MERS 与一种称为 DPP4 的受体结合——两者都在肺细胞和其他部位发现。这些受体在组织和器官中的分布差异可能解释这两种疾病之间的差异，例如 MERS 比 SARS 更致命，并且具有更明显的胃肠道症状。然而，MERS 的传染性并不强，这也可能与受体有关。“DPP4 在下支气管[通往肺部的气道]中[高度]表达，因此您必须有大量的病毒进入，因为我们的气道非常擅长过滤掉病原体，”爱丁堡大学的病毒学家克里斯汀·泰特-伯卡德说。“您需要长时间、强烈的暴露[才能到达肺部]，这就是为什么我们看到与骆驼密切接触的人会生病。”
相反，由于病原体更容易进出上呼吸道，因此在那里复制的病毒更具传染性。此外，“在不同温度下复制的能力会产生很大的影响，因为上呼吸道更凉爽，”泰特-伯卡德说。“如果病毒在这些温度下更稳定，它就不会进入下呼吸道。”她补充说，下呼吸道也是一个生物化学和免疫学上更恶劣的环境。对 2019-nCoV 的分析强烈表明，与 SARS 一样，新病毒使用 ACE2 进入细胞。这一观察结果与以下事实相符：到目前为止，它似乎不如 MERS 致命（目前对新型冠状病毒的估计死亡率似乎约为 2%，但随着疫情的蔓延和更多病例的发现，该数字可能会发生变化）。
然而，情况很快变得复杂起来，因为使用相同受体的病毒会导致截然不同的疾病。一种名为 NL63 的人类冠状病毒与 SARS 使用相同的受体结合，但仅引起上呼吸道感染，而 SARS 主要感染下呼吸道。“为什么会这样，我们不知道，”珀尔曼说。另一个奇怪之处在于，ACE2 受体在心脏中很普遍，但 SARS 不会感染心肌细胞。“这清楚地表明，其他受体或共受体也参与其中，”南非西开普大学的分子生物学家伯特拉姆·菲尔丁说。病毒与受体结合只是细胞进入过程的第一步。当病毒与宿主细胞结合时，它们开始融合在一起，其他病毒蛋白可能会与其他受体结合。“为了进入的效率，不仅仅是一个主要受体，”菲尔丁说。“可能还有其他的。”
免疫系统军备竞赛
冠状病毒的另一个重要特征是它们的“辅助”蛋白，这些蛋白似乎参与了逃避宿主先天免疫反应——身体的第一道防线。当细胞检测到入侵者时，就会启动反应，并释放称为干扰素的蛋白质，干扰素会干扰病原体的复制。干扰素会触发一系列抗病毒活性，从关闭宿主蛋白合成到诱导细胞死亡。不幸的是，这些过程中的大多数对宿主也是不利的。“实际上，许多疾病是由免疫反应——炎症——以及病毒引起的破坏性物质引起的，”韦斯说。“这也将决定病毒的毒力：它会引起多少破坏性免疫反应，而不是仅仅引起保护性反应？” 这方面也是基础疾病如此重要的原因。迄今为止，死于新型冠状病毒的大多数人“都有合并症，如自身免疫性疾病或继发感染，一旦我们的先天免疫系统忙于对抗病毒，继发感染可能会变得更加普遍，”泰特-伯卡德说。“这就是为什么重要的事情是治疗人们的合并症，并给他们抗生素以阻止细菌感染的发生。”
当然，免疫反应的目的是消除入侵者，因此病毒拥有对策。这种特性似乎是各种冠状病毒之间差异最大的地方。“这些病毒密切相关，但它们具有不同的辅助蛋白，”韦斯说，并补充说它们“已经进化到关闭[先天免疫]反应的各个方面。” 一些研究人员认为，蝙蝠携带冠状病毒是因为它们不会像人类那样产生强烈的免疫反应。“许多警告我们免疫系统的信号分子在蝙蝠体内受到抑制，因此它们不会生病，”泰特-伯卡德说。蝙蝠不是做出反应，而是保持恒定的低水平反应，这可能有助于病毒的进化。“[蝙蝠]持续表达干扰素，这会选择擅长逃避该反应的病毒，”泰特-伯卡德说。“因此，蝙蝠是非常好的病毒选择容器，这些病毒非常擅长隐藏。”
然而，辅助蛋白远未被完全理解。“可以将它们从某些病毒中取出，而不会对病毒的生长能力产生任何影响，”珀尔曼说。“您会认为：如果您有一种蛋白质对于对抗免疫反应至关重要，如果您将其取出，免疫反应就会获胜——但事实并非如此。” 一些研究人员认为，辅助蛋白会影响冠状病毒的致命程度。已经有一些关于 SARS 的研究，其中去除一种辅助蛋白并没有改变病毒的复制效率，但它变得不那么致病。“仍然会产生大量病毒，但似乎危害较小，”菲尔丁说。
冠状病毒确实具有一定的纠正遗传错误的能力，但它忽略了基因组的某些区域，泰特-伯卡德说。因此，特别是两个部分特别容易发生突变：编码刺突蛋白和辅助蛋白区域的部分。“在这两个区域，冠状病毒允许大量错误，这推动了它们的进化，因为它们设法与新的受体结合并逃避新系统的免疫反应，”泰特-伯卡德说，“这就是为什么冠状病毒如此擅长在物种之间传播。”