编者按（4/24/20）：本文最初于 3 月 11 日在线发布。现已更新，收录于《大众科学》2020 年 6 月刊，并回应有关 SARS-CoV-2 病毒源于中国石正丽实验室的传言。
2019 年 12 月 30 日下午 7 点，神秘的病人样本送达武汉病毒研究所。片刻之后，石正丽的手机响了。是她的老板，研究所所长。武汉市疾病预防控制中心在两名患有非典型肺炎的住院病人身上检测到一种新型冠状病毒，并希望石正丽的著名实验室进行调查。如果这一发现得到证实，这种新的病原体可能会构成严重的公共卫生威胁，因为它与导致严重急性呼吸综合征 (SARS) 的病毒属于同一病毒家族。SARS 曾在 2002 年至 2003 年间困扰了 8100 人，并导致近 800 人死亡。“放下你手头的一切工作，现在就处理这件事，”她回忆起所长说的话。
石正丽是一位病毒学家，过去 16 年来，她一直在蝙蝠洞穴中进行病毒搜寻探险，因此同事们经常称她为中国的“蝙蝠女侠”。她离开了在上海参加的会议，跳上了下一班返回武汉的火车。“我想知道[市卫生部门]是否搞错了，”她说。“我从没想过这种事情会发生在武汉，在中国中部。”她的研究表明，亚热带的华南省份广东、广西和云南，冠状病毒从动物（特别是蝙蝠，一种已知的病毒宿主）传播给人类的风险最高。她回忆说，如果冠状病毒是罪魁祸首，“难道它们可能来自我们的实验室吗？”
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当石正丽在武汉病毒研究所（中国科学院的附属机构）的团队争分夺秒地揭示这种传染病的身份时——在接下来的一周里，他们将这种疾病与后来被称为 SARS-CoV-2 的新型冠状病毒联系起来——这种疾病像野火一样蔓延。到 4 月 20 日，中国已有超过 84,000 人被感染。其中约 80% 的人居住在湖北省（武汉是其省会），超过 4,600 人死亡。在中国境外，约 240 万人遍布约 210 个国家和地区感染了该病毒，超过 169,000 人死于该病毒引起的疾病 COVID-19。
科学家们长期以来一直警告说，新发传染病的出现速度正在加快，尤其是在人口和动物密度高且流动性日益增加的发展中国家。“查明感染源和跨物种传播链至关重要，”疾病生态学家彼得·达萨克说。他是生态健康联盟的主席，这是一家总部位于纽约市的非营利研究组织，与亚洲、非洲和中东 30 个国家的研究人员（如石正丽）合作，在野生动物中发现新的病毒。他补充说，同样重要的任务是追踪其他病原体，以“防止类似事件再次发生”。
2004 年在中国广西省的一个蝙蝠洞穴外，石正丽在采集血液样本后放生一只果蝠。图片来源：张树义
洞穴
对石正丽来说，她的第一次病毒发现探险感觉像一次度假。在 2004 年一个凉爽晴朗的春日，她加入了一个国际研究团队，在广西首府南宁附近的洞穴中的蝙蝠栖息地采集样本。她最初探索的洞穴是该地区的典型代表：巨大，石灰岩柱林立，而且作为一个受欢迎的旅游目的地，很容易进入。“那里令人着迷，”石正丽回忆道。乳白色的钟乳石像冰柱一样从天花板上垂下来，闪耀着湿润的光泽。
但假日般的氛围很快消散了。许多蝙蝠——包括几种在南亚地区很常见的食虫性蹄蝠——栖息在陡峭地形上又深又窄的洞穴中。石正丽和她的同事们常常在当地村民的指引下，徒步数小时前往潜在的地点，并在狭窄的岩石缝隙中匍匐前进。而且这些会飞的哺乳动物可能难以捉摸。在一个令人沮丧的星期里，该团队探索了 30 多个洞穴，却只看到了十几只蝙蝠。
这些探险活动是捕捉 SARS 爆发罪魁祸首行动的一部分，SARS 爆发是 21 世纪的第一次重大疫情。一个香港团队报告说，广东的野生动物贸易商最初是从果子狸身上感染了 SARS 冠状病毒，果子狸是一种原产于亚洲和非洲热带和亚热带地区的类猫鼬哺乳动物。
在 SARS 之前，世界对冠状病毒只有一点了解——新加坡杜克-新加坡国立大学医学院新兴传染病项目主任王林发说，冠状病毒之所以得名，是因为它们带刺的表面在显微镜下看起来像皇冠。冠状病毒主要以引起普通感冒而闻名。“SARS 爆发是一个游戏规则改变者，”王林发说。这是具有大流行潜力的致命冠状病毒的首次出现。该事件帮助启动了全球范围内的动物病毒搜索，这些病毒可能会传播给人类。石正丽是这项工作的早期参与者，达萨克和王林发都是她的长期合作者。
关于果子狸是如何感染 SARS 病毒的，仍然是个谜。此前的两起事件很有启发意义：1994 年澳大利亚亨德拉病毒感染事件，其中传染病从马传播给人类，以及 1998 年马来西亚尼帕病毒爆发事件，其中传染病从猪传播给人类。王林发发现，这两种疾病都是由起源于食用水果的蝙蝠的病原体引起的。马和猪只是中间宿主。广东市场的蝙蝠也含有 SARS 病毒的痕迹，但许多科学家认为这是污染。然而，王林发认为蝙蝠可能是源头。
在 2004 年最初的病毒搜寻的几个月里，每当石正丽的团队找到一个蝙蝠洞穴，他们就会在黄昏前在洞口放置一张网，然后等待这些夜行动物出来觅食。一旦蝙蝠被困住，研究人员就会采集血液和唾液样本，以及粪便拭子，通常工作到凌晨。在补了一觉之后，他们会在早上返回洞穴收集尿液和粪便颗粒。
但一个又一个样本都没有发现冠状病毒的遗传物质痕迹。这是一个沉重的打击。“八个月的辛勤工作似乎都白费了，”石正丽说。“我们认为蝙蝠可能与 SARS 无关。”科学家们正要放弃时，一个邻近实验室的研究小组递给他们一个诊断试剂盒，用于检测 SARS 患者产生的抗体。
不能保证该测试对蝙蝠抗体有效，但石正丽还是试了一下。“我们有什么可损失的呢？”她说。结果超出了她的预期。来自三种蹄蝠物种的样本中含有 SARS 病毒的抗体。“这对项目来说是一个转折点，”石正丽说。研究人员了解到，冠状病毒在蝙蝠体内的存在是短暂且季节性的，但抗体反应可持续数周至数年。因此，该诊断试剂盒为如何追踪病毒基因组序列提供了有价值的线索。
石正丽的团队使用抗体测试缩小了地点和蝙蝠物种的范围，以便在寻找基因组线索时进行追踪。在走遍中国数十个省份的山区地形后，研究人员将注意力转向一个地点：石头洞，云南省首府昆明郊外，他们在那里连续五年在不同季节进行了密集的采样。
这些努力得到了回报。病原体猎手发现了数百种携带蝙蝠的冠状病毒，它们具有令人难以置信的遗传多样性。“其中大多数是无害的，”石正丽说。但数十种与 SARS 属于同一类群。它们可以在培养皿中感染人类肺细胞，并在小鼠中引起类似 SARS 的疾病。
在石头洞——通过艰苦细致的检查，这里已经成为蝙蝠携带病毒的天然基因文库——该团队发现了一种来自蹄蝠的冠状病毒毒株，其基因组序列与在广东果子狸身上发现的病毒几乎有 97% 的同一性。这一发现为期十年的 SARS 冠状病毒自然宿主搜索画上了句号。
在同一次 2004 年的考察中，一组研究人员准备蝙蝠血液样本，他们将从中筛查病毒和其他病原体。图片来源：张树义
危险的混合
北卡罗来纳大学教堂山分校的病毒学家拉尔夫·巴里克说，在石正丽采样过的许多蝙蝠栖息地，包括石头洞，“不同病毒的不断混合为危险的新病原体的出现创造了绝佳的机会”。石正丽说，在这些病毒混合点附近，“你不需要成为野生动物贸易商也会被感染。”
例如，在石头洞附近，许多村庄散布在以玫瑰、橙子、核桃和山楂浆果而闻名的葱郁山坡上。2015 年 10 月，石正丽的团队从其中四个村庄的 200 多名居民身上采集了血液样本。他们发现，有六个人，即近 3% 的人，携带了来自蝙蝠的类 SARS 冠状病毒的抗体——尽管他们都没有接触过野生动物，也没有报告过类似 SARS 或其他肺炎样症状。只有一人在采样前去过云南省以外的地方，而且所有人都说他们曾见过蝙蝠在他们的村庄里飞。
三年前，石正丽的团队被召集调查云南省盛产普洱茶的墨江县山区一个矿井的病毒概况，那里有六名矿工患上肺炎样疾病，两人死亡。在对该洞穴进行了一年的采样后，研究人员在六种蝙蝠身上发现了一组多样的冠状病毒。在许多情况下，多种病毒株感染了一只动物，使其成为新病毒的飞行工厂。
“矿井里臭气熏天，”石正丽说。她和她的同事们一样，戴着防护口罩和防护服进入了矿井。“蝙蝠粪便覆盖着真菌，遍布洞穴。”她说，虽然真菌最终被证明是导致矿工生病的病原体，但如果矿井没有及时关闭，他们感染冠状病毒只是时间问题。
随着不断增长的人口越来越多地侵占野生动物栖息地，土地利用发生前所未有的变化，野生动物和牲畜跨国运输，以及它们的产品在全球范围内流通，以及国内和国际旅行的急剧增加，新疾病的大流行几乎是数学上的必然。早在去年 12 月那个不祥的夜晚，神秘的样本送达武汉病毒研究所之前，这种情况就一直让石正丽和许多其他研究人员夜不能寐。
一年多以前，石正丽的团队在 Viruses 和 Nature Reviews Microbiology 上发表了两篇关于冠状病毒的综合评论。石正丽和她的合著者从她自己的研究（其中许多研究发表在顶级的学术期刊上）以及其他研究中得出证据，警告说未来可能会爆发蝙蝠携带的冠状病毒。
噩梦般的场景
去年 12 月 30 日，在返回武汉的火车上，石正丽和她的同事们讨论了立即开始检测患者样本的方法。在接下来的几周里——她一生中最紧张、压力最大的时期——中国的“蝙蝠女侠”感觉自己正在与一场她最糟糕的噩梦作斗争，尽管这是她在过去 16 年里一直在准备的噩梦。该团队使用一种称为聚合酶链反应的技术，可以通过扩增病毒的遗传物质来检测病毒，他们发现七名患者中的五名患者的样本中存在所有冠状病毒都存在的遗传序列。
石正丽指示她的团队重复测试，同时将样本送到另一家机构进行全病毒基因组测序。与此同时，她疯狂地翻阅自己实验室过去几年的记录，检查是否有任何实验材料处理不当，尤其是在处置过程中。当结果出来时，石正丽松了一口气：没有一个序列与她的团队从蝙蝠洞穴中采样的病毒序列相匹配。“这真的让我如释重负，”她说。“我已经好几天没合眼了。”
到 1 月 7 日，武汉团队已经确定，这种新病毒确实是导致这些患者患病的原因——这一结论基于使用聚合酶链反应、全基因组测序、血液样本抗体测试以及病毒在培养皿中感染人类肺细胞的能力的分析结果。这种病毒的基因组序列最终被命名为 SARS-CoV-2，与研究人员在云南的蹄蝠中发现的一种冠状病毒的基因组序列有 96% 的同一性。他们的研究结果发表在 2 月 3 日在线发表在 Nature 上的一篇论文中。“很明显，蝙蝠再次成为天然宿主，”未参与这项研究的达萨克说。
从那时起，研究人员已经发表了 4,500 多个病毒基因组序列，表明世界各地的样本似乎“拥有共同的祖先”，巴里克说。研究人员说，数据还表明，病毒是单次引入人类，然后持续人际传播的。
鉴于该病毒最初似乎相当稳定，并且许多感染者似乎症状轻微，科学家们怀疑，在重症病例引起警报之前，这种病原体可能已经存在了数周甚至数月。“可能发生过小规模爆发，但病毒要么自行消退，要么在造成浩劫之前维持低水平传播，”巴里克说。他补充说，大多数动物传播的病毒都会周期性地再次出现，因此“武汉的爆发绝非偶然”。
在中国云南省，来自生态健康联盟（一个国际组织，致力于寻找可以从动物传播给人类的疾病）的科学家在一个蝙蝠洞穴中搜寻病原体。图片来源：生态健康联盟
市场力量
在许多人看来，该地区蓬勃发展的野生动物市场——出售各种动物，如蝙蝠、果子狸、穿山甲、獾和鳄鱼——是完美的病毒混合点。虽然人类可能直接从蝙蝠身上感染了这种致命病毒（根据几项研究，包括石正丽及其同事的研究），但独立的团队已经提出，穿山甲可能是中间宿主。据报道，这些团队在华南地区反走私行动中查获的穿山甲身上发现了类似 SARS-CoV-2 的冠状病毒。
2 月 24 日，中国宣布永久禁止野生动物消费和贸易，但用于研究、药用或展览目的除外——这将取缔一个价值 760 亿美元的产业，并使约 1400 万人失业，根据中国工程院委托撰写的 2017 年报告。有些人欢迎这项举措，而另一些人，如达萨克，则担心如果不努力改变人们的传统观念或提供其他生计，全面禁令可能会简单地将这种业务推向地下。这可能会使疾病检测更具挑战性。“食用野生动物是中国数千年的文化传统，”达萨克说。“这不会在一夜之间改变。”
无论如何，石正丽说，“野生动物贸易和消费只是问题的一部分。” 2016 年末，广东省清远县（距 SARS 爆发地 60 英里）的四个养猪场的猪只患上了急性呕吐和腹泻，近 25,000 头猪死亡。当地兽医无法检测到任何已知的病原体，并打电话给石正丽寻求帮助。这种疾病的原因——猪急性腹泻综合征 (SADS)——被证明是一种病毒，其基因组序列与附近洞穴中发现的蹄蝠冠状病毒的基因组序列有 98% 的同一性。
杜克大学传染病流行病学家格雷戈里·格雷说，“这是一个令人严重担忧的原因”。猪和人类的免疫系统非常相似，这使得病毒很容易在两个物种之间传播。此外，中国杭州浙江大学的一个团队发现，SADS 病毒可以在培养皿中感染来自多种生物体的细胞，包括啮齿动物、鸡、非人灵长类动物和人类。格雷说，鉴于中国和美国等许多国家的养猪规模，在猪身上寻找新型冠状病毒应该是当务之急。
在过去的三十年里，目前的疫情是继其他几次疫情之后发生的，这些疫情是由六种不同的蝙蝠携带的病毒引起的：亨德拉病毒、尼帕病毒、马尔堡病毒、SARS-CoV、MERS-CoV（中东呼吸综合征）和埃博拉病毒。但“动物[本身]不是问题，”王林发说。事实上，蝙蝠通过吃昆虫和为植物授粉来促进生物多样性和生态系统健康。“问题出在我们与它们的接触，”他说。
迈向预防
当我在二月底与石正丽交谈时——当时正值疫情爆发两个月，政府在拥有 1100 万人口的特大城市武汉实施严格的出行限制一个月后——她说，笑着说，生活感觉几乎恢复了正常。“也许我们已经习惯了。最糟糕的日子肯定已经过去了。”研究所的工作人员有特别通行证，可以往返于家和实验室之间，但他们不能去其他任何地方。在长时间工作期间，他们不得不靠方便面充饥，因为研究所的食堂已经关闭。
关于冠状病毒的新发现不断涌现。例如，研究人员发现，病原体通过使用一种名为血管紧张素转换酶 2 的受体进入人类肺细胞，他们和其他研究小组此后一直在筛选可以阻断该受体的药物。科学家们也在竞相开发疫苗。从长远来看，武汉团队计划开发针对被认为对人类有风险的冠状病毒的广谱疫苗和药物。“武汉的爆发是一个警钟，”石正丽说。
许多科学家认为，世界应该超越仅仅在致命病原体出现时才做出反应。“最好的方法是预防，”达萨克说。他补充说，由于 70% 的动物源性新发传染病来自野生动物，因此首要任务应该是识别它们并开发更好的诊断测试。这样做实际上意味着以更大的规模继续达萨克和石正丽等研究人员在他们的资金于今年结束之前所做的工作。
达萨克说，这些努力应侧重于哺乳动物中易感染冠状病毒的高风险病毒群，如蝙蝠、啮齿动物、獾、果子狸、穿山甲和非人灵长类动物。他补充说，热带地区的发展中国家，野生动物多样性最高，应该是对抗病毒的这场战斗的前线。
达萨克和他的同事们分析了过去一个世纪中大约 500 种人类传染病。他们发现，新病原体的出现往往发生在人口稠密且一直在改变地貌的地方——通过修建道路和矿山、砍伐森林和加强农业。“中国不是唯一的疫区，”他说，并指出其他主要新兴经济体，如印度、尼日利亚和巴西，也面临巨大风险。
格雷说，一旦潜在的病原体被绘制出来，科学家和公共卫生官员就可以通过分析牲畜、养殖和交易的野生动物以及高危人群（如农民、矿工、居住在蝙蝠附近的村民以及狩猎或处理野生动物的人）的血液和拭子样本，定期检查可能发生的感染。这种方法被称为“同一个健康”，旨在整合野生动物、牲畜和人类的健康管理。“只有这样，我们才能在疫情演变成流行病之前抓住它，”他说，并补充说，这种策略有可能节省这种流行病可能造成的数千亿美元损失。
回到武汉，这座城市于 4 月 8 日最终解除封锁，中国的“蝙蝠女侠”并没有庆祝的心情。她感到痛苦，因为来自互联网和主要媒体的故事反复暗示 SARS-CoV-2 病毒是从她的实验室意外泄漏的——尽管事实上它的基因序列与她的实验室之前研究过的任何病毒都不匹配。其他科学家很快驳斥了这种指控。“石正丽领导着一个世界一流的实验室，拥有最高的标准，”达萨克说。
尽管受到了干扰，石正丽仍决心继续她的工作。“使命必须继续下去，”她说。“我们所揭示的只是冰山一角。”她计划领导一个国家项目，对蝙蝠洞穴中的病毒进行系统采样，其范围和强度将比以往的尝试更大。达萨克的团队估计，在全球范围内的蝙蝠中，还有 5,000 多种冠状病毒毒株有待发现。
“蝙蝠携带的冠状病毒将导致更多疫情爆发，”石正丽以一种忧郁的肯定语气说道。“我们必须在它们找到我们之前找到它们。”