构建身体并非易事。鱼类、青蛙和人类都从一个单细胞开始，这个单细胞似乎克服了许多困难，最终变成了一个高度组织化、非常复杂的生物。受精卵分裂成两个细胞，然后变成四个、八个、十六个，并在几周内变成数万个细胞。到这时，最初的球形已经重新排列成细长形，一端膨胀得更圆更粗，沿着它的长度有一条浅沟。很快，又一场惊人的细胞芭蕾舞开始了。沟壑加深，构成其壁的细胞开始相互倾斜，直到它们接触并粘在一起，形成一个长长的空心管，最终将在膨胀端产生大脑，在另一端产生脊髓。
为了如此精确地组装，胚胎中的这些和其他细胞必须感知它们在生物体其余部分中的位置。每个细胞都需要知道动物的前、后、上和下在哪里。每个细胞还必须弄清楚哪个方向更靠近或更远离身体的其余部分。我们和其他发育生物学家在过去的几十年里一直在努力理解这种细胞定向系统是如何工作的。作为这项更宏大探索的一部分，我们发现了一个关键组成部分，它包含几种蛋白质，这些蛋白质共同作用，就像每个细胞内的一个微型指南针。没有这个指南针，心脏、肺、皮肤和其他器官就无法正常发育。在人类中，当其中一种蛋白质因突变而发生改变时，就会导致严重的出生缺陷。
尽管对于这种定向系统如何运作，我们仍有很多不了解的地方，但我们迄今为止的发现为整个动物王国的基本发育过程提供了新的思路。到目前为止，我们对指南针在上皮细胞中的工作原理了解最多，上皮细胞通常像人行道上的石板一样覆盖组织表面，形成仅一个细胞厚的层。如果床上的棉床单是由上皮细胞组成的，那么我们和其他人发现的蛋白质将使床单中的任何给定细胞都能感知到它的哪一侧更靠近床头或床尾。
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体内细胞知道自己在哪里位置的生物体受益于明显的进化优势：它们的复杂组织不再需要在所有方向上都是对称的；不同的部分可以专门化。例如，耳朵耳蜗管一端的毛发状纤毛区分高频声音；另一端的纤毛检测低频声音。科学家将组织层随之而来的不对称性称为平面极性，因为可以通过组织平面看到相对的极。
一旦动物发明了一种有效的工具，它们就会坚持使用它。与编码许多调节蛋白的基因一样，编码平面极性蛋白的基因在进化上遥远的物种中非常相似。例如，哺乳动物中存在的版本与昆虫中的版本非常相似。毫不奇怪，这些基因也很古老——在五亿多年前随着动物王国的兴起而进化出来。
昆虫引领道路
我们对平面极性的许多了解都源于 20 世纪中期开始的昆虫研究。为了方便起见，这些实验的重点是大多数成年昆虫身上容易接近的坚硬外壳或角质层，而不是内部器官。这种坚硬的外层是由一层较软的表皮（皮肤）细胞分泌的，表皮细胞就位于角质层下方。
通过显微镜观察，角质层的外表面呈现出排列有序的脊和鳞片景观，并以规则的间隔点缀着毛发和刚毛。其中一些突起对压力或化学物质浓度的变化敏感，因此有助于生物对环境做出反应。此外，几乎每根毛发或刚毛都与其最近的邻居平行排列，因此它们的所有尖端都倾向于指向相同的方向。在翅膀上，毛发指向远离身体的方向。在身体本身上，毛发和刚毛指向远离头部。就像新形成的神经管的壁一样，这些细胞似乎知道哪个方向是后方和前方。它们似乎也知道哪个方向更靠近或更远离其他组织（分别为近端或远端）。
细胞似乎彼此共享这种方向信息，剑桥大学的彼得·劳伦斯、已故的西安大略大学的迈克尔·洛克以及其他科学家在 40 多年前进行的一系列开创性实验中证明了这一点。这些科学家小心翼翼地从表皮层中切下微小的皮肤方块，表皮层产生了锥蝽属（Rhodnius）和马利筋蝽（Oncopeletus）的外骨骼。然后，他们将方块旋转 180 度，并将它们重新植入宿主昆虫腹部的表皮中。
人们可能只是期望最终从旋转后的移植体上形成的角质层上的脊或刚毛指向与周围的脊或刚毛相反的方向。但在下一次蜕皮后，当昆虫蜕去旧的外骨骼并合成新的外骨骼时，研究人员观察到了惊人的变化。移植的方块边界上的结构并没有朝相反的方向排列，而是形成了美丽的漩涡。漩涡的图案表明，相邻细胞已经调整了它们的方向，以最大限度地减少它们之间的差异。显然，细胞能够相互交流它们的脊和刚毛应该指向哪个方向。但是如何交流呢？
为了揭示潜在的细胞和分子机制，需要改变策略——从外科手术操作转向遗传方法。而说到遗传学，最容易理解的昆虫是普通果蝇（Drosophila melanogaster），自 1910 年以来就对其进行了详细研究。
从 20 世纪 80 年代开始，包括我们中的一位（阿德勒）在内的研究人员开始研究果蝇的组织极性。我们的一般方法是鉴定和研究极性系统缺陷的突变果蝇，以推断其典型的工作原理。例如，我们知道，像锥蝽和马利筋蝽腹部的毛发一样，果蝇翅膀上的毛发也指向统一的方向，在这种情况下，指向其最远边缘。然而，frizzled 基因的突变使它看起来好像果蝇度过了糟糕的一天，许多毛发指向错误的方向；另一个名为 dishevelled 的基因的变化也导致了类似的模式，正如其名称所示。这种相似性是一个线索，表明这些不同的基因是控制细胞定向的单个系统的一部分。
两个小组——一个由当时都在马德里自治大学的大卫·格布和安东尼奥·加西亚-贝利多领导，另一个由阿德勒领导——系统地研究了 frizzled 和 dishevelled 以及其他突变如何影响果蝇角质层各个部分的方向。最终，我们和其他人确定，在 果蝇 中，六个不同的基因编码作为极性系统关键组分的蛋白质。这六个基因中的两个，是阿德勒在 1998 年分离出来的，它们的行为很像 frizzled。这两个基因中的任何一个发生突变都会导致一系列漩涡，这让他想起了文森特·梵高的画作中的笔触。因此，他将一个基因命名为 van Gogh，另一个基因命名为 starry night。
在理解 果蝇 平面极性的细胞基础上，更早几年取得了另一个进展，当时阿德勒实验室的研究生莉莉·王检查了正在发育的翅膀，以观察毛发阵列是如何形成的，以及组织极性基因的突变如何改变该过程。王发现，每个上皮细胞都在其最远端边缘形成一根毛发，而改变极性的突变与毛发形成部位的转移有关。这一结果使王和阿德勒假设，极性蛋白是调节细胞骨架结构的途径的一部分，细胞骨架是控制细胞形状和运动的聚合蛋白网络。
同样是阿德勒实验室研究生的查尔斯·R·文森通过在原本正常的翅膀发育过程中创建 frizzled 突变细胞的小斑块，证明了局部细胞间信号传导。突变细胞导致距离身体较远的邻近非突变细胞将其毛发重新定向约 180 度，从而使毛发指向突变斑块。与突变斑块距离更远的非突变细胞的方向保持不受影响。文森和阿德勒将此结果解释为，极性系统使用短程信号控制细胞定向，并且可能不需要在长距离内分布的精确信号（如化学梯度可能发生的那样）来确定正确的方向。
一个有吸引力的模型
极性蛋白可能调节细胞骨架形成的想法促使各种研究人员试图弄清楚这些蛋白质在细胞中的确切分布位置。事实证明，极性蛋白的分布并不均匀，因此它们可以以不同的方式影响细胞的不同侧面。到 2005 年，日本京都大学的植村正志、斯坦福大学的杰弗里·阿克塞尔罗德、西奈山伊坎医学院的马雷克·姆洛齐克以及英国谢菲尔德大学的大卫·斯特鲁特和海伦·斯特鲁特揭示了一系列引人注目的模式。例如，在形成果蝇翅膀表面的单层细胞中，梵高蛋白主要积聚在每个细胞最靠近身体的一侧。相比之下，frizzled 蛋白主要积聚在更靠近翅膀末端的一侧。星夜蛋白存在于每个细胞的两侧。
不对称模式向我们和其他人暗示了定向系统如何工作的工作模型。该模型假设梵高蛋白和 frizzled 蛋白之间存在两种类型的相互作用——一种相互吸引，另一种相互排斥。例如，在翅膀细胞最靠近身体一侧发现的梵高蛋白似乎会吸引相邻细胞表面上的 frizzled 蛋白。与此同时，在每个细胞内，frizzled 蛋白和梵高蛋白相互排斥，因此它们最终位于细胞的相对两侧。目前，我们尚不清楚假设的吸引力和排斥力的机制，这仍然是一个深入研究的领域。
为了了解该模型如何传播一组细胞之间的定向信号，请想象一下俯视由许多行细胞组成的薄片，这些细胞具有平面极性蛋白，这些蛋白或多或少随机分布在每个细胞内。现在，在薄片的近端侧放置一排新细胞，在这些细胞中，蛋白质不是随机分布的；相反，frizzled 蛋白排列在远端侧，而梵高蛋白排列在细胞的近端侧。该模型预测，新第一排细胞中 frizzled 蛋白与其现在第二排邻居中原本随机分布的梵高蛋白之间的吸引力将把更多的梵高蛋白拉到第二排细胞的近端表面。
然而，第二排中的任何 frizzled 蛋白都将开始聚集在细胞的远端侧，远离聚集在近端侧的梵高蛋白。随着 frizzled 蛋白将在第二排细胞的远端侧聚集，它们将吸引第三排相邻细胞近端表面上的梵高蛋白。因此，组织极性蛋白的不对称模式将从一排细胞传播到下一排细胞，遍布整个薄片。
该模型与大量实验数据相符。特别是，该模型预测蛋白质不对称模式应该非常稳定，因为任何任性的细胞——即具有不正确的极性蛋白积累模式的细胞——都会被来自其近端和远端邻居的信号推回正确的方向。这样，每个细胞都会创建自己的指南针，该指南针定义其方向，并影响其邻居的方向。
主题的变化
当然，昆虫并不是唯一表现出平面极性的动物。受到格布和阿德勒的 果蝇 实验的启发，研究人员（包括内森斯）开始在脊椎动物中寻找平面极性基因。这些实验以及随后对各种基因组进行的大规模测序研究，揭示了整个动物王国中非常相似的极性基因。有趣的是，植物中似乎没有类似的基因，这意味着花卉和其他植物器官的美丽图案是由完全不同的极性系统编程的。
出于仍然不清楚的原因，哺乳动物具有每个 果蝇 极性基因的多个版本。例如，人类和其他哺乳动物有三个不同的 starry night 基因，而果蝇只有一个。Frizzled 和 dishevelled 基因也以多个拷贝形式存在。
内森斯对梳理哺乳动物平面极性系统的细节特别感兴趣。与早期的昆虫实验一样，皮肤内的不同结构——在这种情况下是毛发——被证明是最好的和最容易接近的起点。
与果蝇翅膀不同，果蝇翅膀的每个细胞产生一根毛发，哺乳动物的每根毛发都从一个由数十到数百个细胞组成的毛囊中长出。此外，与昆虫翅膀上的相邻细胞不同，哺乳动物的毛囊彼此不直接接触；相邻的毛囊通常被数十个皮肤细胞隔开。尽管昆虫和哺乳动物之间的表面结构存在这些差异，但消除极性基因的结果非常相似。2004 年，当时在内森斯实验室读研究生的尼诺·郭使用基因工程方法消除了小鼠的 Frizzled6 基因。郭和内森斯惊讶地发现，突变小鼠身上的毛囊不再彼此平行，而是重新定向，形成一系列漩涡，让人联想到突变 果蝇 翅膀上的图案。
然而，或许最大的惊喜发生在内森斯实验室开始研究哺乳动物大脑中的神经元如何相互连接时。这个复杂网络中的主要通路是在胚胎发育过程中铺设的——当单个神经元发出轴突（“电线”，介导大脑中的长距离通信）时，轴突沿着预定义的路径向其目标生长。内森斯和他的同事，约翰霍普金斯大学医学院的王燕舒发现，Frizzled3 在引导轴突穿过胚胎神经组织的迷宫中起着至关重要的作用。当研究人员培育出缺乏 Frizzled3 基因的小鼠时，轴突无法再找到方向，并开始沿着异常的轨迹前进。然后，内森斯的研究小组决定测试 Frizzled6 基因（对毛发模式非常重要）是否可以取代 Frizzled3，反之亦然。利用基因工程小鼠，该团队发现 Frizzled3 完全能够取代 Frizzled6，从而产生正常的毛发模式。然而，Frizzled6 可以部分但不能完全取代 Frizzled3 来指导轴突的生长。因此，在小鼠的皮肤和大脑中发现的极性系统是相似但不完全相同的。
由此产生的极性系统在所有脊椎动物（包括人类）的存在中都发挥着重要作用，从胚胎生命的早期到我们每一次呼吸的时刻，当我们气道中的纤毛以单一方向——向上和向外——推进任何积聚的粘液时。随着研究人员对单个细胞感知其在身体计划中的位置的方式获得越来越多的见解，我们不断惊叹于胚胎发育之美。在产生动物王国令人难以置信的多样性的众多基因变化中，有一组极性信号基因。这组基因及其相关蛋白质在过去的五亿年中被证明非常成功，以至于复杂的动物自那时以来一直使用它们来解决各种进化挑战。