以下文章经许可转载自The Conversation，这是一个报道最新研究的在线出版物。
由于药物设计和精准医学的进步，研究人员已经能够靶向细胞内特定分子，这些分子是特定疾病的根源，并开发出特定的疗法来消除其损害。今天，精准靶向将治疗决策与分子见解相结合，为改变人生的癌症诊断带来希望。
但是，旨在匹配特定癌症突变（如钥匙插入锁）的抗癌药物也存在阴暗面。一些最初对靶向化疗有反应的癌症会产生治疗抗性——而药物本身可能并非罪魁祸首。
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新的研究有助于解释治疗抗性癌症是如何产生的，这些发现对未来癌症治疗具有重要意义。 它揭示了隐藏的、微妙的调控层——表观遗传学——如何控制基因的活动，从而产生耐药的存活细胞。
许多肿瘤类型的癌症的一个共同特征是，患者在表面康复后会重新陷入疾病状态。我在加州大学默塞德分校的癌症系统生物学团队正在通过阐明细胞内部的变化网络来解决治疗抗性癌症的诊断和治疗问题，以此来识别新的药物靶点并规避癌症抗性。
隐藏的调控层
众所周知，癌症是一种基因疾病。然而，对治疗的抗性可能超出通常会改变基因功能的癌症突变。导致耐药性的可能不是新的突变。DNA 可以保持不变，但癌细胞会适应治疗，并通过改变其基因活性来战胜药物。
虽然这些适应不会影响 DNA 本身，但控制基因活性的隐藏调控层——表观遗传信号——是决定癌细胞是否能在患者服药的情况下存活下来的原因。通过靶向这个隐藏的程序，可以克服致命的癌症抗性。
癌症系统生物学揭示了新的靶点和挑战
为了了解癌症如何产生治疗抗性，我在加州大学默塞德分校的系统生物学和癌症代谢实验室的研究团队比较了对治疗有反应和对治疗有抗性的黑色素瘤中的遗传和代谢途径。黑色素瘤是一种起源于黑色素细胞（产生肤色色素黑色素的细胞）的癌症。虽然不是最常见的皮肤癌类型，但黑色素瘤是最具侵袭性的。如果未及早发现和治疗，它也是最致命的癌症之一。
突变之外的获得性耐药
癌症可能由不同的原因引发。黑色素瘤通常由阳光，即危险的紫外线损伤引起。在大多数情况下，紫外线损伤会留下独特的突变足迹，从而导致无法阻止的细胞增殖。
紫外线损伤会产生点突变——人类 30 亿个字母的基因组中单个字母的变化。这些突变会干扰告诉细胞何时生长和分裂以及何时停止的信号。BRAF 蛋白的突变（一种主要的信号调节器）会导致生长信号卡在“开启”位置并驱动癌症发展。
尽管科学家们已经设法开发出靶向并关闭异常 BRAF 信号传导的药物，但癌细胞非常聪明。它们学会了适应这些 BRAF 抑制剂。如今，许多患者最初对癌症治疗反应非常积极。然而，不幸的是，许多患者最终会产生耐药性和转移。
虽然化疗可能会杀死大部分癌细胞，但少量耐药癌细胞设法存活和繁殖。与更常见的抗生素耐药性细菌情况不同，在抗生素耐药性细菌中，基因突变会导致耐药性，但在治疗抗性癌症中的许多适应并非突变的结果。
基因表达的重新布线以绕过耐药性
相反，癌细胞会适应治疗并战胜药物。黑色素瘤能够通过改变基因活性而不是改变基因本身来规避 BRAF 抑制剂。一些活性降低的基因本应与 BRAF 密切沟通并保护其靶点，即导致癌症和化疗主要靶点的突变蛋白。如果关键的关闭开关丢失，它们可能会触发肿瘤细胞在抑制剂存在的情况下分裂。
耐药细胞设法进化出一种绕过信号封锁或找到维持增殖的新方法。活性增加的基因位于代谢途径中，这些途径使癌细胞能够完全绕过 BRAF 并继续生长和分裂。癌细胞基本上已经弄清楚如何通过重新布线其代谢以响应化疗来生存。
这项研究解释了肿瘤如何进化并导致癌症对旨在匹配患者独特基因组成的药物产生耐药性。尽管这听起来令人望而生畏，但它实际上为想要治疗化疗耐药性癌症的科学家和临床医生带来了希望。这项研究提出了宝贵的工具，使我们能够在治疗方案进入临床试验之前发现新的疾病耐药性形式。
本文最初发表于The Conversation。阅读原文。