哈维穆德学院的生物学家 William K. Purves 提供了以下解释：
要理解为什么某种物质尝起来是甜的，但却不会给饮食增加卡路里，我们应该解决两个问题。首先，从营养学的角度来说，卡路里是什么？其次，什么是甜味？
卡路里是衡量我们消化和代谢食物时所释放能量的单位。能量驱动我们补充已丢失的分子，使我们能够移动等等；我们将多余的能量以脂肪的形式储存起来。一种我们不代谢的物质不会释放能量，它“不含卡路里”，也不是食物。
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甜味源于分子与我们味蕾中的特定受体蛋白的结合。味蕾中的甜味感觉细胞在其质膜中嵌入了这些受体蛋白分子。分子与受体蛋白的结合会在味觉感觉细胞内启动一系列事件，最终向相邻的感觉神经元释放一个信号分子，导致神经元向大脑发送冲动。在大脑内，这些来自味蕾的信号会导致实际的甜味感觉。具有不同受体蛋白的其他感觉细胞会报告其他味觉模式：咸、酸、苦和“鲜味”（也称为谷氨酸或“肉味”）。
“甜味受体”结合与大脑中的感觉之间发生的事件与分子是否可以被代谢以产生能量并因此“含有卡路里”无关。味道的唯一因素是分子是否可以与受体结合。
那么，是什么决定了这种结合能力呢？在2001年4月，两个研究小组独立发表了对这个问题做出解答的论文。两篇论文都宣布并描述了一种名为T1r3的蛋白质，它似乎是甜味物质的主要受体。T1r3 的分子结构可以在这里看到。像所有受体蛋白一样，T1r3 有一个明确的“口袋”，较小的分子可以进入并可能结合。结合取决于分子形状的良好匹配以及化学相互作用以稳定结合的基团的存在。
蔗糖，糖罐中的糖，与 T1r3 的结合效果很好，因此导致大脑产生甜味的感觉。酶很容易代谢蔗糖，释放能量，如果我们的饮食包含过多的卡路里，则会导致脂肪沉积。
糖精，曾经是最受欢迎的人造甜味剂，由于两种分子的结构不同，与 T1r3 的结合强度远高于蔗糖。因此，我们感觉糖精的甜度约为相同量蔗糖的 300 倍。此外，糖精在体内通过时不会被代谢，因此不含热量。
阿斯巴甜（纽特TM），目前最常用的人造甜味剂，与 T1r3 的结合强度也高于蔗糖，尝起来甜度几乎是蔗糖的 200 倍。然而，与糖精不同，阿斯巴甜会被代谢，产生甲醇和氨基酸苯丙氨酸和天冬氨酸。这些产物的进一步代谢确实会产生卡路里，但远少于产生相同甜味效果所需的蔗糖所产生的卡路里。
Arno F. Spatola 是路易斯维尔大学的化学教授和分子多样性和药物设计研究所的所长，他目前的研究重点是肽，包括人造甜味剂。他提供了以下答案：
人造甜味剂有任何热量值吗？我如何才能拥有我的蛋糕（食物的甜味）并且又能吃它（避免因摄入过多卡路里而体重增加）呢？这些问题的答案，就像在大多数科学领域一样，取决于情况。
甜味是一种味觉，只需要与我们舌头上的受体相互作用。许多糖替代品，如糖精和乙酰磺胺酸钾（也称为 SunetteTM），不提供任何卡路里。这意味着它们不会作为产生三磷酸腺苷 (ATP) 形式能量的正常生化途径的一部分被代谢。在某些情况下，会添加少量的添加剂，如乳糖，以改善流动特性或增加产品的体积。但是，这些添加成分的量非常小，以至于它们不代表大量的产生能量的食物。