节选自《无限的力量：微积分如何揭示宇宙的秘密》，作者 Steven Strogatz，由 Houghton Mifflin Harcourt 于 2019 年 4 月 2 日出版。版权 © 2019 Steven Strogatz。经许可使用。保留所有权利。
微积分学在幕后默默工作，是现代生活中一位无名的英雄。通过驾驭微分方程的预测能力——微积分学的预言家——人类已经利用数学的一个神秘分支来改变世界。例如，考虑一下微积分学在对抗 HIV（人类免疫缺陷病毒）中所起的辅助作用。
在 20 世纪 80 年代，一种神秘的疾病开始在美国每年夺去数万人的生命，在全球范围内夺去数十万人的生命。没有人知道它是什么，从哪里来，或者是什么引起的，但它的影响是显而易见的——它严重削弱了患者的免疫系统，以至于他们容易患上罕见的癌症、肺炎和机会性感染。死于这种疾病的过程缓慢、痛苦且令人毁容。医生将其命名为获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)。当时看不到治愈的希望。
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基础研究表明，逆转录病毒是罪魁祸首。它的机制是阴险的：该病毒攻击并感染了称为辅助 T 细胞的白细胞，这是免疫系统的关键组成部分。一旦进入细胞内部，病毒就会劫持细胞的遗传机制，并将其转变为制造更多病毒。这些新的病毒颗粒随后从细胞中逃逸，搭乘血液和其他体液的顺风车，并寻找更多的 T 细胞进行感染。人体免疫系统对这种入侵做出反应，试图从血液中清除病毒颗粒，并尽可能多地杀死受感染的 T 细胞。这样做，免疫系统正在杀死自身的重要组成部分。
1987 年，第一种获准用于治疗 HIV 的抗逆转录病毒药物问世。它通过干扰劫持过程来减缓病毒速度，但效果不如预期，而且 HIV 经常对其产生耐药性。1994 年出现了一类不同的药物，称为蛋白酶抑制剂。它们通过干扰新产生的病毒颗粒来阻止 HIV，阻止它们成熟并使其失去感染性。尽管也不是治愈方法，但蛋白酶抑制剂是天赐之物。
在蛋白酶抑制剂上市后不久，由 David Ho（加州理工学院的前物理学专业学生，因此，大概是精通微积分的人）和一位名叫 Alan Perelson 的数学免疫学家领导的一个研究团队合作进行了一项研究，该研究改变了医生对 HIV 的看法，并彻底改变了他们治疗 HIV 的方式。在 Ho 和 Perelson 的工作之前，人们知道未经治疗的 HIV 感染通常会经历三个阶段：持续几周的急性原发期、持续长达 10 年的慢性且矛盾的无症状期，以及 AIDS 终末期。
在第一阶段，一个人感染 HIV 后不久，他或她会出现类似流感的症状，如发烧、皮疹和头痛，并且血液中的辅助 T 细胞（也称为 CD4 细胞）数量骤降。正常的 T 细胞计数约为每立方毫米血液 1,000 个细胞；在原发性 HIV 感染后，T 细胞计数会降至数百个的低位。由于 T 细胞帮助身体抵抗感染，它们的减少严重削弱了免疫系统。与此同时，血液中的病毒颗粒数量（称为病毒载量）会激增，然后随着免疫系统开始对抗 HIV 感染而下降。类似流感的症状消失，患者感觉好转。
在第一阶段结束时，病毒载量稳定在一个水平，这个水平令人费解地可以持续多年。医生将这个水平称为设定点。一位未经治疗的患者可能会存活十年，没有与 HIV 相关的症状，也没有其他实验室检查结果，除了持续的病毒载量和缓慢下降的 T 细胞计数。然而，最终，无症状期结束，AIDS 发作，其标志是 T 细胞计数进一步下降和病毒载量急剧上升。一旦未经治疗的患者患上完全爆发的 AIDS，机会性感染、癌症和其他并发症通常会在两到三年内导致患者死亡。
这个谜团的关键在于长达十年的无症状期。那时发生了什么？HIV 是否在体内休眠？已知其他病毒会像那样冬眠。例如，生殖器疱疹病毒会潜伏在神经节中以躲避免疫系统。水痘病毒也会这样做，在神经细胞中潜伏多年，有时会苏醒并引起带状疱疹。对于 HIV，潜伏的原因尚不清楚。
在 1995 年的一项研究中，Ho 和 Perelson 给患者服用蛋白酶抑制剂，不是作为治疗，而是作为一种探针。这样做使患者的身体脱离了其设定点，并首次允许研究人员跟踪免疫系统与 HIV 作战的动态。他们发现，在每位患者服用蛋白酶抑制剂后，血液中的病毒颗粒数量呈指数级快速下降。衰减速度令人难以置信：血液中一半的病毒颗粒每两天就被免疫系统清除。
寻找清除率
微积分学使 Perelson 和 Ho 能够对这种指数衰减进行建模，并提取其令人惊讶的含义。首先，他们将血液中病毒浓度的变化表示为一个未知函数 V(t)，其中 t 表示自施用蛋白酶抑制剂以来经过的时间。然后，他们假设在无限短的时间间隔 dt 内，病毒浓度会发生多少变化 dV。他们的数据表明，每天血液中恒定比例的病毒被清除，因此当外推到 dt 时，也许这种恒定性仍然成立。由于 dV/V 表示病毒浓度的分数变化，因此他们的模型可以转换为符号，即以下等式
dV/V = -c dt
这里，比例常数 c 是清除率，衡量身体清除病毒的速度。
上面的方程是微分方程的一个例子。它将 V 的无穷小变化（称为 V 的微分，记为 dV）与 V 本身以及经过时间 dt 的微分联系起来。通过将微积分学的技巧应用于这个方程，Perelson 和 Ho 解出了 V(t)，发现它满足
ln [V(t)/V0] = -ct
这里 V0 是初始病毒载量，ln 表示一个称为自然对数的函数。反转这个函数则意味着
V(t) = V0e-ct
在这个方程中，e 是自然对数的底数，因此证实了模型中病毒载量确实呈指数级快速衰减。最后，通过将指数衰减曲线拟合到他们的实验数据，Ho 和 Perelson 估计了先前未知的 c 值。
对于那些喜欢导数（变化率）而不是微分（变化的无穷小增量）的人来说，模型方程可以改写如下
dV/dt = -cV
这里 dV/dt 是 V 相对于 t 的导数。这个导数衡量病毒浓度增长或下降的速度。正值表示增长；负值表示下降。由于浓度 V 为正，因此 −cV 必须为负。因此，导数也必须为负，这意味着病毒浓度必须下降，正如我们在实验中知道的那样。此外，dV/dt 和 V 之间的比例关系意味着，V 越接近于零，其下降速度就越慢。
V 的这种减速下降类似于你用水装满水槽，然后让它排水时发生的情况。水槽中的水越少，流出的速度就越慢，因为向下的水压越小。在这个类比中，水槽中的水量类似于体内的病毒量；排水速度就像病毒被免疫系统清除时的流出速度。
在对蛋白酶抑制剂的效果进行建模后，Perelson 和 Ho 修改了他们的方程，以描述在给药之前的条件。他们假设方程将变为
dV/dt = P -cV
在这个方程中，P 指的是新病毒颗粒的无抑制产生率，这是 1990 年代初期另一个关键的未知数。Perelson 和 Ho 想象，在施用蛋白酶抑制剂之前，受感染的细胞每时每刻都在释放新的感染性病毒颗粒，然后这些病毒颗粒感染其他细胞，依此类推。这种潜在的爆发性蔓延是 HIV 如此具有破坏性的原因。
然而，在无症状期，病毒的产生与其被免疫系统清除之间显然存在平衡。在这个设定点，病毒的产生速度与清除速度一样快。这为病毒载量可以多年保持不变的原因提供了新的见解。在水槽注水的类比中，这就像你同时打开水龙头和排水口时发生的情况。水位将达到一个稳态水平，在该水平上，流出量等于流入量。
在设定点，病毒浓度不变，因此其导数必须为零：dV/dt = 0。因此，稳态病毒载量 V0 满足
P = cV0
Perelson 和 Ho 使用这个简单的方程来估计一个至关重要的数字，这个数字以前没有人找到方法来测量：免疫系统每天清除的病毒颗粒数量。结果证明是每天十亿个病毒颗粒。
这个数字出乎意料，令人震惊。它表明，在患者体内看似平静的 10 年无症状期内，一场巨大的斗争正在进行。免疫系统每天清除十亿个病毒颗粒，而受感染的细胞释放十亿个新的病毒颗粒。免疫系统正在与病毒进行一场激烈的、全力以赴的战争，并将其控制在近乎停滞的状态。
颠覆冬眠的观念
次年，Ho、Perelson 及其同事进行了一项后续研究，以更好地掌握他们在 1995 年未能解决的问题。这一次，他们在施用蛋白酶抑制剂后以更短的时间间隔收集病毒载量数据，因为他们想获得更多关于他们在药物的吸收、分布和渗透到靶细胞中观察到的初始滞后的信息。给药后，研究小组每两小时测量一次患者的病毒载量，直到第六小时，然后每六小时测量一次，直到第二天，然后每天测量一次，直到第七天。在数学方面，Perelson 改进了微分方程模型，以解释滞后，并跟踪另一个重要变量的动态，即受感染 T 细胞数量的变化。
当研究人员重新进行实验，将数据拟合到模型的预测中并再次估计其参数时，他们获得了比以前更惊人的结果：每天产生100 亿个病毒颗粒，然后从血液中清除。此外，他们发现受感染的 T 细胞仅存活约两天。考虑到 T 细胞减少是 HIV 感染和 AIDS 的标志，令人惊讶的短寿命为这个谜题增添了另一块拼图。
HIV 复制如此惊人地快速的发现改变了医生治疗 HIV 阳性患者的方式。以前，医生们会等到 HIV 从其假定的冬眠状态中出现后才开抗病毒药物。其想法是保存实力，直到患者的免疫系统真正需要帮助，因为病毒通常会对药物产生耐药性。因此，人们普遍认为，等到患者病情发展到晚期再治疗更为明智。
Ho 和 Perelson 颠倒了这种局面。根本没有冬眠。HIV 和身体每时每刻都在进行一场激烈的斗争，免疫系统需要它能获得的所有帮助，并且在感染的关键早期阶段之后尽快获得帮助。现在很明显，为什么没有单一药物能长期有效。病毒复制速度如此之快，变异如此迅速，它可以找到一种方法来逃避几乎任何治疗药物。
Perelson 的数学计算给出了一个定量估计，即必须联合使用多少种药物才能击败 HIV 并将其控制住。通过考虑 HIV 的测得突变率、其基因组大小以及新估计的每日产生的病毒颗粒数量，他从数学上证明，HIV 每天在其基因组的每个碱基上产生每一种可能的突变多次。由于即使是单一突变也可能赋予耐药性，因此单药治疗几乎没有成功的希望。同时给予两种药物将更有可能有效，但 Perelson 的计算表明，所有可能的双重突变中的很大一部分也每天发生。然而，三种药物联合使用将很难被 HIV 病毒克服。数学表明，HIV 能够发生必要的三个同时突变以逃避三联疗法的几率大约是千万分之一。
当 Ho 及其同事在 1996 年的临床研究中对 HIV 感染患者测试三药鸡尾酒疗法时，结果令人瞩目。两周内血液中的病毒水平下降了约 100 倍。在接下来的一个月里，它变得无法检测。
这并不是说 HIV 被根除了。此后不久的研究表明，如果患者停止治疗，病毒会迅速反弹。问题在于 HIV 可以隐藏起来。它可以潜伏在身体中药物难以渗透的庇护所部位，或者潜伏在潜伏感染的细胞中，在不复制的情况下休息，这是一种逃避治疗的狡猾方式。在任何时候，这些休眠细胞都可以苏醒并开始制造新的病毒，这就是为什么 HIV 阳性人群即使在病毒载量无法检测到时也必须继续服药如此重要的原因。
1996 年，Ho 被《时代》杂志评为年度人物。2017 年，Perelson 因其“对理论免疫学的深刻贡献”而获得一项重要奖项。他们两人仍在通过将微积分学应用于医学来拯救生命：Ho 正在分析病毒动力学，而 Perelson 的一些最新工作帮助开发了丙型肝炎的治疗方法，该方法几乎治愈了每位患者的感染。
导致三联疗法的微积分学并没有治愈 HIV。但它将一种致命的病毒变成了一种可以控制的慢性病——至少对于那些能够获得治疗的人来说是这样。它在几乎没有希望的地方带来了希望。