想象一下你一生中最严重的感冒。你的鼻子感觉完全堵塞。你呼吸困难。鼻窦的压力使疼痛在你的头部周围蔓延。你闻不到气味，所以吃东西就像嚼纸板一样，你感到恶心，并且感觉非常痛苦。现在想象一下，即使症状在一周左右有所缓解，但总是会复发。你永远无法摆脱。永远。
不幸的是，这就是慢性鼻窦炎患者的真实生活——技术上称为慢性鼻鼻窦炎——这是一种影响约 3500 万美国人的鼻子和上呼吸道其他区域的疾病。对于这些人中的许多人来说，治疗通常包括长期的抗生素和类固醇疗程。如果这些药物不起作用，患者必须进行精细的手术来清除颅骨中感染的空腔。这种手术似乎在如今越来越频繁地发生，因为现代社会过度使用抗生素反而导致这些药物的疗效降低。今天，美国每五张抗生素处方中就有一张是为患有鼻鼻窦炎的成年人开的，而且这种疾病已成为恶性循环的一部分，助长了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 等危险的耐药菌的兴起。
这就是我们在故事中出现的地方。我们想要打破这个循环。与许多其他研究人员一样，我们正在努力了解气道内表面细胞（称为上皮细胞）针对呼吸道感染部署的免疫防御机制。普通人每天呼吸超过 10,000 升空气，其中大部分通过鼻子呼吸，而这些空气中含有无数的细菌、真菌和病毒。我们的鼻子是呼吸道防御的第一线。每次呼吸时，碎屑颗粒、病毒、细菌和真菌孢子都会被困在那里。然而令人惊讶的是，大多数人在没有任何呼吸道感染的情况下自由呼吸。
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事实证明，一个以前未曾怀疑的原因可能真的“在我们的舌头上”。存在于舌头上的蛋白质——称为味觉受体——可以检测苦味，并且已被发现具有双重作用，还可以防御我们免受细菌侵害。我们自己的研究表明，这些也存在于鼻子中的受体会触发三种对抗细菌的反应。首先，它们发出信号，通过移动细胞表面的纤毛——微小的毛发状突起——来使细胞甩开入侵者。其次，受体蛋白告诉细胞释放一氧化氮，从而杀死细菌。第三，受体向其他细胞发出信号，释放称为防御素的抗菌蛋白。
更令人惊讶的是，几位研究人员发现这些受体不仅存在于舌头和鼻子中，而且存在于气道的其他地方，以及心脏、肺、肠道和更多身体器官中。与其他科学家一起，我们现在相信这些受体是先天人类免疫系统的一部分，该系统与抗体和在我们的身体中循环的对抗入侵者的细胞等更熟悉的特征不同——但可能更快。免疫系统可能需要数小时甚至数天才能产生针对病毒或细菌的特异性抗体。味觉受体反应虽然更像是一种一般反应，并且对特定细菌的针对性较差，但会在短短几分钟内发生——这是一个真正的早期预警系统。
对危险的品味
如果你将味觉受体视为对进入身体的物质做出反应的哨兵，那么它们在免疫系统中的作用就说得通了。当它们存在于舌头味蕾形成的细胞上时，受体会促使细胞向大脑发送信号，告诉大脑我们口中食物的营养价值或潜在毒性。舌头可以检测到五种基本口味：苦、甜、咸、酸和鲜味，也称为第五味。我们的味觉充当消化系统的守门人，向我们提供有关我们正在食用的食物的信息，以便我们可以决定是否吞咽它。苦味受体可以检测有毒植物化学物质的存在，包括一类称为生物碱的化学物质，其中包括士的宁和尼古丁。我们今天描述为“苦味”的味道通常被我们的大脑感知为令人不快的，因为受体进化为发出潜在有害化学物质存在的信号。
警告危害是生存的关键，这可能就是为什么存在如此多不同苦味受体的原因。甜味、咸味、酸味和鲜味每种只有一个受体类型，但至少有 25 种受体可以检测苦味化合物。它们被称为 2 型味觉受体或 T2R，可能是为了识别和保护我们免受吞咽各种毒物而进化出来的。
早在 2009 年，爱荷华大学的研究人员在肺部内壁的上皮细胞上发现了 T2R，这暗示了它们在身体其他部位的作用。当我们吸入时，这些细胞顶部的粘稠粘液层会捕获微生物和刺激物。然后，细胞上的微小纤毛每秒跳动 8 到 15 次，同步地将刺激物推向喉咙，在那里你吞咽或吐出它们。爱荷华州的研究小组发现，当苦味化合物刺激人肺细胞中的 T2R 时，纤毛实际上跳动得更快，这表明 T2R 有助于气道清除潜在的危险吸入物质，这些物质在口腔中会尝起来很苦。
大约在同一时间，科罗拉多大学安舒茨医学园区的研究人员正在研究在老鼠鼻子中发现的苦味受体，这种受体似乎对刺激物做出反应。他们发现，这些细胞（称为孤立的化学感觉细胞）在检测到细菌分子酰基高丝氨酸内酯 (AHL) 时变得更加活跃。当危险的革兰氏阴性细菌形成生物膜时，会释放 AHL。生物膜是细菌群落，例如铜绿假单胞菌，它们通过形成基质相互粘附，使其比组织性较差的细菌的抗生素耐药性高出 1,000 倍，因此更难杀死。来自科罗拉多州的研究人员表明，诱导生物膜的 AHL 分子刺激了化学感觉细胞的活性。因此，AHL 是第一个被证明可以刺激具有苦味受体的细胞的特定细菌化学物质，这支持了受体对外部入侵者做出反应的观点。
受到这些发现的启发，我们在 2011 年开始在人类鼻上皮细胞中寻找味觉受体，并与费城莫奈尔化学感官中心（一家顶级的嗅觉和味觉研究机构）的味觉专家合作。我们的调查最初只是一个小型副项目，旨在确定我们是否可以在鼻细胞中找到苦味受体，就像爱荷华州的研究人员在肺部发现的那样。但是，当我们看到某些味觉受体可能会影响人们对鼻鼻窦炎的易感性时，它很快成为我们实验室的一个重点。
超级味觉者
在我们的搜索中，我们专门寻找一种苦味受体 T2R38，它是 T2R 家族中研究最充分的一种。人类 T2R38 蛋白有多种变体，这是编码它们的基因中称为多态性的细微差异造成的。我们确实在鼻子和鼻窦内壁的纤毛中发现了许多最常见的版本。
这种受体动物园的发现促使我们探索不同形式的 T2R38 如何影响鼻窦和鼻细胞的行为。特别是两种形式对舌头中的味道有显着不同的影响。其中一个版本在口腔中作为味觉检测器非常敏感，而另一个版本则根本没有反应。大约 30% 的高加索人遗传了两个不敏感 T2R38 变体的基因拷贝（分别来自父母一方），这些人是某些苦味化合物的“非味觉者”。大约 20% 的高加索人拥有两个功能性 T2R38 基因拷贝，这些人将相同的化合物感知为极其苦涩；这些人被称为“超级味觉者”。那些每种基因变体各有一个拷贝的人介于这两种极端之间。
通过检查鼻窦和鼻腔手术中切除的组织，我们比较了具有这两种形式之一的鼻细胞的行为。（我们通过对细胞的基因进行测序来了解细胞中存在的类型。）为了使受体产生反应，我们将细胞暴露于一种称为苯硫脲 (PTC) 的化学物质，该物质通常用于 T2R38 味觉测试。我们兴奋地看到，来自超级味觉患者的细胞（而非来自非味觉者的细胞）产生了大量的一氧化氮。
这一发现再次推动了我们关于味觉-免疫联系的想法。一氧化氮对气道中的细菌有两个重要作用。它可以刺激气道细胞增加纤毛搏动。它还可以直接杀死细菌。由于一氧化氮分子形成气体，它们可以迅速从气道内壁的细胞扩散到粘液中，然后再进入细菌中。一旦进入内部，该物质就会损害膜、酶和 DNA。通常，我们的鼻窦会产生大量的一氧化氮，这些一氧化氮会通过气道传播，这有助于保持气道免受感染。
这两种抗菌活性模式让我们认为，不同版本的 T2R38 可能会改变人们对上呼吸道感染的易感性。事实上，在实验室中，我们发现超级味觉鼻细胞在 T2R38 激活期间产生的一氧化氮导致纤毛搏动更快，并且比非味觉鼻细胞直接杀死更多的细菌。我们接下来发现，先前已证明可以激活小鼠鼻化学感觉细胞的同一类细菌化合物 AHL，可以直接激活人类 T2R38 受体。来自超级味觉者的鼻细胞通过 T2R38 检测细菌 AHL 并产生一氧化氮，而非味觉者的细胞则不会。这些特性使来自超级味觉者的细胞比来自非味觉者的细胞更擅长杀死产生 AHL 的细菌。从这些观察结果中，我们得出结论，气道上皮细胞使用 T2R38 苦味受体来检测细菌活性并激活防御机制。
自从我们发现人类鼻上皮细胞纤毛中的 T2R38 以来，我们对味觉受体在鼻子中作用的认识甚至进一步扩展。这些受体也出现在人类鼻子中的孤立化学感觉细胞中，类似于在小鼠中发现的那些细胞。孤立的化学感觉细胞真的是孤立的，广泛分散在整个鼻腔中，仅占那里细胞的约 1%。这些细胞既有 T2R 苦味受体，也有 T1R 甜味受体。我们发现，当这些细胞中的 T2R 受到刺激时，孤立细胞会向周围细胞释放信号，促使它们将称为防御素的抗菌蛋白释放到气道粘液中。防御素能够杀死许多致病细菌，包括铜绿假单胞菌和 MRSA。
甜味受体在受到刺激时会关闭苦味受体的活性，可能是为了防止细胞在不适当的时候释放过多的蛋白质。甜味受体早已在身体的其他部位被发现，例如胰腺，在那里它们感知血液中的糖分并刺激细胞产生调节葡萄糖水平的胰岛素。然而，我们对鼻细胞的研究表明，同一细胞中的甜味受体和苦味受体具有相反的作用。
这些实验向我们表明，味觉受体构成了气道免疫反应的早期预警系统。它们似乎不同于最受研究的早期预警蛋白类别，即众所周知的 Toll 样受体 (TLR)。TLR 也在受到某些细菌分子刺激时激活免疫反应，正如 T2R 似乎所做的那样。但至少有一个重要的区别：一些 TLR 反应（例如，向基因发出信号以开始产生抗体，从而标记入侵者以进行破坏）要慢得多，需要几个小时甚至几天。相比之下，T2R38 及其苦味表亲会在几秒到几分钟内产生反应。这些味觉受体在感染开始时可能最重要，因为它们会激活一种“锁定并加载”的即时反应。当第一反应不足时，其他免疫受体可能对于对抗长期感染更为关键，从而调动军队。
脆弱人群
T2R 苦味受体中大量的遗传变异使其在免疫中的作用更加有趣。25 个苦味受体中的大多数都具有增加或降低其能力的遗传变异，从而使拥有这些变异的人对苦味物质的敏感性更高或更低。如果对苦味的反应确实是针对入侵细菌的免疫反应的一部分，那么这些相同的遗传变异也可能在人们对抗感染的方式上造成差异。增强的苦味受体功能可以提供更大的感染保护，而较低的功能可能会增加易感性。
我们已经开始在人群中测试这个想法，并且有迹象表明它是正确的。数百万慢性鼻鼻窦炎患者构成了一个天然的测试人群，也是一个需要帮助的群体。当填写生活质量问卷时，鼻鼻窦炎患者报告的分数比患有多种心脏和肺部疾病的患者更差。此外，鼻鼻窦炎患者可能会发展成危险的肺部感染，并加剧哮喘等下呼吸道疾病。我们已经查看了该病患者的微生物学培养结果。超级味觉者确实会患上鼻鼻窦炎——他们并非免疫——但与非味觉者相比，他们鼻腔感染革兰氏阴性菌的频率要低得多。这是有道理的，因为革兰氏阴性菌会产生 AHL，即通过触发受体导致这些人体内的细胞释放杀菌一氧化氮的化合物。其他细菌不产生 AHL，因此它们不会违反这些免疫防御机制。
进一步的临床研究支持了 T2R38 在鼻窦炎中的作用。我们在宾夕法尼亚大学的研究小组的两项研究表明，与具有两个非味觉者拷贝甚至每个拷贝各一个的患者相比，具有两个 T2R38 超级味觉者基因拷贝的人不太可能患上严重的鼻鼻窦炎。蒙特利尔 CHUM 的耳鼻喉科医生马丁·德罗斯西耶及其同事的一项研究证实，T2R38 非味觉者基因在患者中的发生率高于健康人。该研究发现，鼻鼻窦炎的严重程度也与另外两种 T2R 受体类型 T2R14 和 T2R49 的变异有关。
在鼻子以外的器官中，味觉受体与免疫之间的联系也开始显现。2014 年，科学家表明，当面对病原性大肠杆菌时，泌尿道中的化学感觉细胞使用 T2R 来刺激膀胱释放尿液。这可能是身体试图冲洗出细菌并预防膀胱感染。最近的另一项研究表明，白细胞（包括中性粒细胞和淋巴细胞，是免疫系统的关键组成部分）也使用 T2R38 来检测铜绿假单胞菌 AHL。
目前，我们想了解激活 T2R 受体的化学物质是否可以作为鼻鼻窦炎患者的药物，通过刺激更强的杀菌反应来发挥作用。我们每天食用和饮用的食物中大量存在的苦味化合物可能是潜在的治疗剂，包括啤酒花中的葎草酮和蛇麻酮、绿叶蔬菜（如球芽甘蓝）中的异硫氰酸酯以及柑橘类水果（如柠檬苦素）中的苦味化学物质。苦艾素是一种从苦艾草植物中分离出来的苦味化学物质，存在于苦艾酒中，已被证明可以刺激孤立的化学感觉细胞 T2R。在我们的实验室中，我们正在研究几种可能作为药物发挥作用的配方。基于苦味化合物的新型药物有朝一日可能用于对抗感染，而无需使用传统抗生素。
我们相信，对 T2R 进行味觉或基因检测最终也可能用于预测对感染的易感性。这些味觉受体中的自然变异可能有助于我们回答一个古老的问题：为什么有些人经常感染呼吸道疾病，而另一些人似乎从不生病？使用苦味受体来解开这个谜题将是一件非常美好的事情。