制药公司默克上周宣布，其正在开发的一种抗病毒药丸可以将 COVID-19 患者的住院和死亡人数减少一半。这些结果尚未经过同行评审。但如果这种候选药物 molnupiravir 获得监管机构的授权，它将成为首个 COVID-19 口服抗病毒治疗药物。相比之下，目前其他获得授权的药物必须通过静脉注射或注射给药。
药丸可以使在感染早期更容易、更有效地治疗患者。它还可以防止医院人满为患，尤其是在疫苗接种率仍然很低的地区，例如许多中低收入和低收入国家。Molnupiravir 在一项针对有患重病风险的 COVID-19 阳性患者的 3 期试验中非常有效，以至于临床医生提前停止了患者招募。
但这种临床试验的成功故事是否会转变为对抗疫情的全球性游戏规则改变者，目前尚不清楚。即使低收入国家能够负担得起这种药物，他们可能也没有诊断能力在患者疾病早期（治疗可能发挥作用的时候）使用 molnupiravir 进行治疗。
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本周，两家印度制药商正在独立测试用于治疗中度 COVID-19 疾病患者的仿制药 molnupiravir，他们寻求结束其试验，因为他们认为这种实验性药物对中度疾病“没有显着疗效”，尽管他们计划继续对轻度疾病患者进行试验。默克公司的研究结果在新闻稿中披露，尚未经过科学家仔细审查并提交给监管机构批准，适用于未住院的轻度至中度 COVID-19 病例患者。默克公司的发言人指出，印度的中度 COVID-19 病例定义比美国更严重，并且涉及住院治疗。
尽早且有力地打击
针对 COVID-19 的其他疗法，吉利德科学公司的抗病毒药物瑞德西韦和生物技术公司 Regeneron 的单克隆抗体混合物，必须通过静脉注射或注射给药。这使得人们在病情严重到需要住院之前很难获得这些疗法。而瑞德西韦仅获准用于已因 COVID-19 住院的患者。
然而，佐治亚州立大学亚特兰大分校的病毒学家理查德·普莱姆珀表示，对抗病毒药物最好“尽早且有力地打击”。患者病情越重，药物治疗疾病的效果就越差。COVID-19 药丸只需要处方和症状出现后去药房一趟，就可以使早期治疗变得容易得多。
COVID-19 并非首个由冠状病毒引起的严重影响人类的疾病。但 2002-04 年的严重急性呼吸综合征 (SARS) 疫情迅速消退，2012 年的中东呼吸综合征 (MERS) 爆发也从未广泛蔓延——这意味着制药商几乎没有动力开发针对这些疾病的抗病毒药物。
因此，利物浦大学的传染病医生赛伊·库表示，当 2019 年末出现首批 COVID-19 病例时，“没有抗病毒药物储备”，他领导了一项 molnupiravir 的临床试验。
寻找治疗方法的初步努力集中在监管机构已批准的药物上，并且只产生了一个赢家：地塞米松，一种旨在抑制最重症患者过度炎症反应的类固醇。FDA 尚未批准该药物用于此目的，但它已被广泛用于治疗最重症的患者。
但是，即使研究人员争先恐后地测试已批准的药物，制药公司和生物技术公司也在搜寻他们的药物库，寻找任何具有已知抗病毒活性的化合物，这些化合物可能阻止 SARS-CoV-2 冠状病毒。这些广谱抗病毒药物并非专门设计用于靶向 SARS-CoV-2，但从机制上讲，它们似乎是可行的。与大流行早期测试的许多药物不同，“这里有科学依据。您了解它们是如何工作的”，位于马萨诸塞州沃特敦的 Enanta Pharmaceuticals 公司首席执行官杰伊·卢利说道，该公司正在开发自己的 COVID-19 抗病毒药物。
到目前为止，吉利德公司的瑞德西韦是唯一获得美国食品药品监督管理局批准的此类药物。在医院环境中使用时，其效果并不显着。在一项 3 期试验中，研究人员发现它可以将恢复时间中位数缩短 5 天。默克公司希望 molnupiravir 将是下一个获得授权的药物。
热切追求
Molnupiravir 最初是埃默里大学的非营利公司 DRIVE（埃默里药物创新风险投资公司）在亚特兰大开发的一种委内瑞拉马脑炎病毒的潜在疗法。但在 2015 年，DRIVE 的首席执行官乔治·佩因特将其提供给范德比尔特大学田纳西州纳什维尔分校的病毒学家马克·丹尼森合作，以测试其对冠状病毒的疗效。“它让我大吃一惊，”丹尼森回忆道。他发现它对多种冠状病毒有效：MERS 和小鼠肝炎病毒。
佩因特还招募了他的合作者普莱姆珀来测试该药物对流感和呼吸道合胞病毒的疗效。然而，在大流行爆发后，计划改变了。DRIVE 将该化合物授权给佛罗里达州迈阿密的 Ridgeback Biotherapeutics 公司。普莱姆珀也转向了冠状病毒，并在雪貂身上测试了该化合物。他说，它抑制了病毒的复制能力，但也抑制了病毒从感染雪貂传播到未感染雪貂。默克公司的数据暗示，这在人类身上也可能是真的：molnupiravir 似乎缩短了病毒感染试验参与者体内 SARS-CoV-2 的传染期。
Molnupiravir 与瑞德西韦一样，是一种核苷类似物，这意味着它模仿 RNA 的一些构建模块。但这些化合物的作用方式完全不同。当 SARS-CoV-2 进入细胞时，病毒需要复制其 RNA 基因组以形成新的病毒。瑞德西韦是一种“链终止剂”。它阻止构建这些 RNA“链”的酶添加更多连接。另一方面，Molnupiravir 会掺入到新生的 RNA 链中，一旦进入，就会造成严重破坏。该化合物可以改变其构型，有时模仿核苷胞嘧啶，有时模仿尿苷。这些 RNA 链成为下一轮病毒基因组的错误蓝图。普莱姆珀说，化合物插入的任何位置以及发生构象变化的位置都会发生点突变。当积累了足够的突变时，病毒种群就会崩溃。“这就是我们所说的致死性诱变，”他补充道。“病毒基本上是突变至死。”而且由于突变是随机积累的，因此病毒很难进化出对 molnupiravir 的耐药性——这是该化合物的另一个优点。
但一些研究人员表示，该化合物在人体细胞中的诱变潜力——可能将其自身掺入 DNA 中的可能性——确实引发了安全担忧。默克公司尚未发布任何详细的安全数据，但默克公司传染病发现副总裁兼首席科学官达里亚·哈祖达在上周五的新闻发布会上表示，“我们非常有信心，如果按预期用途使用，该药物将是安全的”。
静待时机
其他抗病毒药物也在研发中。吉利德科学公司正在开发瑞德西韦的药丸版本。丹尼森怀疑，如果像 molnupiravir 一样尽早给人们服用抗病毒药物——在症状刚刚出现且病毒载量很高时——它也会同样有效。在本月早些时候举行的传染病专家和流行病学家虚拟会议 IDWeek 上展示的一项研究中，研究人员报告了对处于 COVID-19 早期阶段的人们每天输注瑞德西韦三天后的结果。研究的参与者人数很少，但瑞德西韦似乎使 COVID-19 高危人群的住院率降低了 87%。
位于马萨诸塞州波士顿的生物技术公司 Atea Pharmaceuticals 也在研发一种抗病毒药物。当 SARS-CoV-2 出现时，该公司正在一项临床研究中测试一种针对丙型肝炎的核苷类似物。疫情暂停了试验，因此 Atea 决定将其重点转向 COVID-19。现在它已与瑞士巴塞尔的罗氏公司合作开发其化合物。
总部位于纽约市的辉瑞公司也有一些先发优势。该公司自 2000 年代初期以来一直在开发针对 SARS 的抗病毒药物，但在疫情消退后将其搁置。当 COVID-19 大流行开始时，“他们只是掸掉了灰尘”，卢利说。研究人员目前正在测试一种药丸形式的化合物，该化合物的作用机制与最初的版本相似。它正处于 2/3 期试验中，用于治疗新感染者。
全球普及
有效的口服抗病毒药物将是对抗 COVID-19 的一项不可思议的资产，但 molnupiravir 是否能够为所有人所用尚不清楚。“我们是否会面临低收入和中等收入国家的定价合理的情况？”被忽视疾病药物研发倡议的北美执行主任瑞秋·科恩问道。
美国已同意以 12 亿美元的价格购买 170 万疗程的 molnupiravir，相当于每个 5 天疗程约 700 美元。这远低于瑞德西韦或单克隆抗体的价格，但对于世界上大部分地区来说仍然过于昂贵。默克公司正在与 Ridgeback 共同开发该化合物，并已与五家印度仿制药制造商达成了许可协议。这些协议允许制造商在印度和其他 100 个低收入和中低收入国家自行定价。
但即使较贫穷的国家能够负担得起这种药物，他们可能也没有适当使用它的诊断能力。科恩说，如果 molnupiravir 需要在症状出现后的前五天内给药，“这要求我们能够真正快速地诊断出患者”。对于许多发展中国家，甚至一些富裕国家来说，“这实际上是一个巨大的挑战”。
本文经许可转载，最初于 2021 年 10 月 8 日首次发表。